2026-10-05 每日论文
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| 离策略合并优于在策略自蒸馏在持续学习中的应用 | Chen Henry Wu | 2026-10-05 | 人工智能的一个长期目标，是构建能够持续学习并自我改进的模型。对于经过后训练的模型，在新数据上进行监督微调（SFT）往往会导致泛化能力差和灾难性遗忘。因此，传统观点认为，同策略训练是持续学习的先决条件。然而在实践中，包含新知识或新能力的数据往往是异策略的。尽管同策略自蒸馏（OPSD）等方法试图通过将异策略数据转化为同策略信号来弥合这一差距，但已被证明会导致推理崩溃。在本文中，我们表明，在持续学习中，异策略合并优于 OPSD。我们首先表明，SFT 能从新数据中学到有用信号，但直接应用其更新会干扰已有能力。我们通过一种称为嫁接的简单方法减少这种干扰，该方法改变了更新学习的位置以及应用方式：（1）在较早的供体检查点上学习更新，理想情况下甚至是在预训练结束之前，并将权重更新应用于后训练模型；（2）对权重更新进行缩放，这等价于一种模型合并形式；（3）可选地，当新数据分布与后训练模型相距较远时，屏蔽最敏感的更新方向。在多种持续学习设置中，包括（1）从专家轨迹中蒸馏，（2）使用 STaR 和 Pedagogical RL 进行自我改进，以及（3）在预训练截止之后注入知识，嫁接在新任务和旧任务性能上都帕累托优于 SFT 和 OPSD，同时避免了昂贵的同策略采样。因此，我们的工作挑战了同策略训练是 RL 训练模型持续学习必要条件的观点。 | |
| 通过校准的内容认证对真实图像进行认证 | Sarim Hashmi | 2026-10-05 | 生成模型能够合成高质量的非真实多媒体内容，而这些内容已经被大规模滥用。我们评估了二十种深度伪造检测器，针对过去四年发布的十种生成器，发现准确率随时间下降，从近乎完美的99.5%降至76%。对抗性扰动进一步将每个基线检测器的准确率降至2%以下，实际上反转了检测器所分配的标签。我们认为，这种不可靠性反映了一个根本性的模糊性：生成器可以精确地再现真实内容（例如通过记忆），因此仅凭内容无法揭示真实的来源标签。出于这一原因，由某个生成器产生的内容必须能够被同一生成器忠实地重建，而找到这样的重建使得合成来源变得可信，同时真实性也变得可以合理地否认。因此，我们提出并评估了一种检测范式，该范式输出关于真实性是否可以被合理否认的校准预测：任何已知生成器的忠实重建都确立了合理的可否认性，而校准则限制了来自已知生成器的内容无法被再现的频率。我们的评估表明：(i) 我们的检测器可以被校准，使得至多1%的生成内容被错误认证，在这一操作点上，大多数基线检测器达到接近零的召回率，包括准确率高达93%的最强检测器；(ii) 在被评估的有界扰动攻击空间内，对受攻击样本校准更严格的安全阈值可以将这一界限保持对抗自适应对手，这些扰动打破了每一个基线，但不覆盖任意对抗性变换；(iii) 事后可验证性正在受到侵蚀，因为3000张Reddit图像中有1116张能够抵抗2022年生成器的再现，但只有55至79张能够抵抗2024年生成器的再现。 | |
| 在线分位数回归的有限样本分布理论与高效大规模推断 | Ziyang Wei | 2026-10-05 | 本文研究了使用恒定学习率的随机次梯度下降（SSGD）对大规模和流式数据进行在线分位数回归。经典的分位数回归离线推断在计算和内存上都非常密集。现有的在线分位数回归推断工作仅提供渐近保证，并且通常需要次指数尾条件来建立分布理论。为弥补这些空白，我们引入了新技术，在有限矩假设下证明SSGD的淬火中心极限定理（CLT）和有限样本高斯近似。我们进一步表明，采用恒定学习率的Ruppert-Polyak平均具有非消失偏差，并且无法满足以总体目标为中心的中心极限定理。因此，我们提出后缀平均来解决这个问题，并建立其有限样本高斯近似。基于这些结果，我们提供了一种高效的分位数回归在线推断方法，避免了协方差估计。数值实验表明，与其他推断方法相比，我们的方法实现了理想的经验覆盖率并具有竞争力的性能。我们还将该方法应用于美国工资数据，以展示其实际有效性。 | |
| 编织曼巴融合：用于轻量级人脸检测的全局跨尺度交互 | Dohun Kim | 2026-10-05 | 特征金字塔方法，从FPN到BiFPN，通过融合多尺度特征在人脸检测中取得了强大性能。然而，在无约束条件下检测人脸，如小尺度、遮挡和极端姿态，仍然困难，因为这需要全局跨尺度依赖关系，而局部融合无法建模。状态空间模型如Mamba通过将特征作为序列进行扫描，以线性复杂度提供全局上下文，因此为解决该问题提供了有前景的方向。然而，这种扫描需要将两个金字塔尺度合并为单个特征图，而它们的合并方式决定了跨尺度结构是否得以保留。求和方式在扫描前将两个尺度坍缩，因此扫描没有可利用的跨尺度结构，而拼接方式保留了两个尺度但代价高得多。为解决这一问题，我们提出\textbf{Weave Mamba Fusion (WMF)}，它逐列交错两个相邻金字塔尺度，使水平双向SS2D扫描的每一步从一个尺度移动到另一个尺度。通过部分通道处理和无参数去编织，WMF在保留特征结构的同时实现了高效的跨尺度交互。将WMF集成到每个融合节点中产生了\textbf{WeaveBiFPN}，即我们的\textbf{WeaveFace}检测器的颈部。在WIDER FACE上，WeaveFace仅以0.34M参数和1.16 GFLOPs达到91.41\%平均AP，在0.5M参数以下超越了先前检测器。其最大增益在Hard子集上，达到87.14\% AP。代码公开于\url{https://github.com/dohun-mat/WeaveMambaFusion}。 | |
| CCQ：一个多州儿童保育质量数据集，用于支持儿童健康研究的人工智能 | Victor Li | 2026-10-05 | 早期生活中的高质量儿童保育是儿童成长与发展的关键决定因素。儿童保育质量的研究一直受限于碎片化、不利于研究且受隐私约束的数据集。我们提出CCQ（儿童保育质量），一个大规模、去标识化的数据集，用于人工智能与早期儿童健康交叉领域的应用数据科学研究。CCQ整合了美国12个州的59,372条儿童保育提供者记录，涵盖多样化的提供者类型以及数据模式。为确保研究实用性并保护隐私，我们实施了一个自动化的、基于LLM的策展流程，将各州原始记录匿名化、清洗并标准化为两个互补版本：一个清洗后的文本版本和一个完全预处理的表格版本。我们还在质量评级预测和重要特征分析上对传统机器学习模型、表格基础模型和语言模型进行了基准测试。在一个州内，预处理表格上的表格分类器表现最佳。跨州情况下，零样本迁移接近随机水平，但适度的目标州监督可恢复大部分州内性能，而在其他州上预训练有利于微调后的语言模型。我们发布这两个数据集及所有代码，以加速人工智能驱动的儿童保育质量研究，并最终改善儿童的健康与发展。 | |
| 想象即行动：通过图像编辑世界模型实现高保真数据合成，用于可扩展的GUI智能体训练 | Yongxin Ning | 2026-10-05 | 图形用户界面（GUI）智能体已成为一种有前景的范式，用于跨多种应用自动化复杂的数字工作流。然而，训练高能力且可泛化的智能体从根本上依赖于大规模、高保真的视觉-动作轨迹，而这些轨迹的获取极为困难。尽管人类演示难以规模化，现有的 GUI 世界模型依赖文本描述或 HTML 渲染，丢弃了图标和布局样式等关键的像素级视觉细节。为解决这一问题，我们提出了 Infinite-Dreamer，一种由像素级图像编辑世界模型驱动的无仿真数据合成方法。通过将 GUI 转换概念化为图像编辑任务，我们利用视觉-语言模型（VLM）将动作引起的 UI 变化描述为结构化增量文本。随后，我们微调图像编辑骨干网络，以可控地合成逼真的截图转换。我们利用该模型生成单帧视觉鲁棒性数据和多步想象轨迹。为验证方法的有效性，我们仅在合成数据上微调 Qwen3-VL 基线，得到 Infinite-Actor，并在 AndroidWorld、MobileWorld 和 AndroidControl-Curated 基准上进行评估。Infinite-Actor 在各规模上均持续优于 Qwen3-VL 基线：Infinite-Actor-8B 将 AndroidWorld Pass@1 提升 +4.45，并使 MobileWorld Pass@3 成功率几乎翻倍，而 Infinite-Actor-2B 将 Pass@1 提升 +9.05。代码见 https://github.com/swaydy-n/Infinite-Dreamer。 | |
| 课程大脑：构建课程知识图谱作为认知诊断的基础 | Shrideep Tamboli | 2026-10-05 | 认知诊断模型（CDMs）能够识别学生掌握了哪些具体技能、哪些尚未掌握，这正是个性化学习路径所需的信号，而单一的聚合分数无法提供。然而，这类模型鲜有部署。障碍在于其前提条件：Q矩阵，即从每道评估题目到其所要求技能的映射，历来由人工编写。我们将该任务分为两个阶段：首先构建课程自身的知识图谱，即其所包含的概念与技能的完整空间，独立于任何题目；然后按需将题目映射到该图谱上。本文仅处理第一阶段。题目映射阶段已设计但未在此实现，因此“这将判断成本从每道题目一次转变为每门课程一次”这一说法是设计依据而非研究发现。我们提出Curriculum Brain，一个双仓库系统，将版本控制的知识库与一个由十一个单一职责智能体组成的智能体流水线配对，置于一个薄层确定性编排器之下。它从官方课程文档中生成候选的概念-技能映射，依据累积规则对其进行检查，并将其与独立从教科书提取的概念-技能图谱进行比较，修复自身失败，仅在无法自行解决某一情况时升级至人工处理。在241次章节运行中（168个不同章节），41.5%产生了通过两项检查且无需补丁的生成器输出，67.6%无需升级即得到解决。这两项指标均以系统自身产生的标准来衡量，因此二者描述的是内部一致性，而非与外部标准的一致性，且二者均合并了两种流水线配置，这两种配置仅在第77次运行处有一处改动；改动之后，这两项数字分别为57.0%和91.5%。观察到的支出为每章1.19美元，仅为API支出，不含人工审核。我们同时发布该框架及由此产生的课程数据集。 | |
| PreMaQ：在生成之前预测LLM生成代码的可维护性相关质量 | Taiki Wakamatsu | 2026-10-05 | 随着大语言模型在代码生成方面能力日益增强，在软件开发中采用生成的代码不仅需要评估其功能正确性，还需要评估其与可维护性相关的质量。如果能够在生成之前估计这种质量，开发者就可以避免生成、审查和丢弃低质量代码的成本。尽管已有研究表明，大语言模型生成代码的功能正确性可以提前预测，但与可维护性相关的质量是否同样可预测仍不清楚。我们提出了生成前可维护性相关质量预测，即PreMaQ，它从大语言模型生成前的内部表示中预测生成代码的代码坏味分数和可维护性指数。我们的评估涵盖四个开放权重的大语言模型和四个Python代码生成基准，共计2695个任务。我们的结果表明，在所有16个模型-基准组合中，预测的代码坏味分数和可维护性指数均与其观测值相关，平均Spearman秩相关系数分别为0.57和0.65。当用于模型选择时，在多个模型生成功能正确代码的任务上，PreMaQ相对于随机选择所能达到的可维护性相关质量提升，达到了理想的可维护性选择器所能达到提升的59.5%。将PreMaQ的预测与提示嵌入相结合，这一比例提高到60.7%，表明这两种信号具有互补性。这些发现表明，PreMaQ可用于预测并改善大语言模型生成代码的可维护性相关质量。 | |
| 关于SDE诱导核的序列半可分结构及基于核的估计问题的高效算法 | Mikkel Paltorp | 2026-10-05 | 我们研究由线性时不变(LTI)随机微分方程(SDE)诱导的核函数，该方法将关于待估计函数的先验知识直接嵌入到SDE的状态空间描述中。这种核设计视角在许多以核为核心的场景中都具有相关性，包括统计学中的核方法、机器学习中的高斯过程(GP)回归，以及系统辨识中基于核的正则化方法。由此得到的SDE诱导核函数类包含若干具有实际意义的核，例如半整数光滑度的Matérn核、样条核，以及系统辨识中使用的相关核。与这些核现有的线性时间GP回归方法(通常基于对隐状态的Kalman滤波和Rauch--Tung--Striebel平滑)不同，我们直接处理观测协方差矩阵的SSS表示。这为GP回归所需的矩阵运算带来了线性复杂度的递推算法，包括分解、线性求解、对数行列式、后验协方差、对数边际似然梯度以及后验采样；同样的生成元级递推只需稍作修改，即可扩展到系统辨识中基于核的正则化方法的类似计算。与以往在GP回归中使用SSS表示的工作相比，我们在三个与应用相关的情形中推导了用于解析边际似然梯度的高效递推算法，并开发了用于后验计算和Matheron型采样的新递推。数值实验验证了所提出递推的准确性，并展示了代表性SDE诱导核的后验推断与采样。 | |
| 欠驱动双足机器人无碰撞运动的分层强化学习 | Jagannath Prasad Sahoo | 2026-10-05 | 双足机器人无法在不破坏自身平衡的情况下偏离路径以避开障碍物，而这种耦合在欠驱动平台上最为严重，例如本文所考虑的双足机器人，其每条腿有四个驱动关节，且没有髋关节或踝关节侧摆。本文提出了一种分层强化学习（HRL）框架，其中高层（HL）策略观测机器人位姿、36个射线投射近距测量值、移动障碍物状态以及滚动时域局部目标，并每隔十个控制步输出一个身体速度指令$(v_x, v_y, ω_{yaw})$，而一个以速度为条件的低层（LL）策略通过PD控制的关节目标跟踪每条指令。两种策略均使用软演员-评论家（SAC）联合训练。由于收敛后的步态与任务无关，因此将其冻结，并由经典规划器通过相同的指令接口驱动，从而得到三种受控基线：SAC+A、SAC+RRT和SAC+APF。在随机化PyBullet环境中，每种方法进行100次评估试验，所提方法在静态试验中达到目标的成功率为98.0%，在动态试验中为88.0%，而规划器混合方法最高分别仅为78.0%和68.0%，路径长度与A*参考值相差在4%以内，消融实验证实每个观测通道和奖励项都对这一性能有实质性贡献。 |
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| 叠氮化钠法与冷却法固定秀丽隐杆线虫趋化性实验的比较 | Ji, R. | 2026-10-05 | 趋化性实验被广泛用于量化秀丽隐杆线虫由感觉驱动的行为反应。叠氮化钠通常用于在实验终点固定动物，尽管有人担心其向终点区域之外的扩散可能会在动物完成选择之前影响行为。我们比较了叠氮化钠介导的固定与实验后使用驱避剂1-辛醇和引诱剂二乙酰进行冷却处理。野生型动物在两种方法下、在多个实验时长下、以及有或无线虫食物大肠杆菌OP50的情况下，均表现出对30% 1-辛醇的强烈回避和对0.5% 二乙酰的趋向性。这些结果支持将实验后冷却作为终点评分的一种替代方法。 | |
| 藻类DNA病毒科四吡咯酶分析：亚细胞定位及与宿主同源物的功能分化 | Zehnacker, S. | 2026-10-05 | 理由 近期病毒宏基因组研究揭示了藻类病毒科中广泛的酶编码基因库，但这些基因对病毒复制和宿主感染的贡献仍知之甚少。这些基因可能在感染绿藻宿主时扩展了病毒的代谢能力。由于这些蛋白质在感染过程中的作用及其亚细胞定位均未经过实验表征，通过计算机进行的比较序列、结构和生化分析可以生成关于结构、功能和定位的可检验假设。方法 在近期的病毒宏基因组数据集中，我们鉴定出两种参与胆素生物合成的真核酶在病毒中的同源物：血红素加氧酶-1（vHMOX1）和藻蓝胆素：铁氧还蛋白氧化还原酶（vPcyA）。通过序列分析和AlphaFold3结构预测对病毒和藻类同源物进行了比较。分析了预测的生化特性与其亚细胞区室的兼容性。利用蛋白质数据库（PDB）中收录的同源结构，比较了病毒和藻类蛋白质的活性位点结构及推定底物结合。结果 病毒HMOX1和PcyA序列与藻类同源物相比被截短，缺少与叶绿体靶向相关的N端延伸。然而，包括等电点和表面电荷分布在内的生化特性与叶绿体定位相容。结构比较揭示了病毒HMOX1活性位点的修饰，包括底物结合的改变和关键残基的替换，可能表明血红素结合特性发生了改变。除这些修饰外，叶绿体铁氧还蛋白相互作用预测显示与该电子供体的使用相容。相比之下，vPcyA模型与其藻类对应物未显示出显著差异。结论 vHMOX1中预测的活性位点重塑表明，这些病毒同源物可能进化出了独特的血红素结合特性。与vPcyA不同，vHMOX1同源物似乎与其藻类对应物分化程度更大，可能反映了病毒感染背景下的功能特化。 | |
| 通过从头设计的小蛋白靶向CCL25，选择性抑制和偏向调节趋化因子受体CCR9和ACKR4 | de Boer, B. | 2026-10-05 | 趋化因子及其受体介导细胞迁移并协调免疫反应，而失调则会导致炎症。趋化因子信号轴的治疗性调控已被证明十分困难。大多数药物发现工作靶向受体，而天然调控机制则通过直接结合或修饰趋化因子配体来调节免疫反应。尽管有这一认识，开发有效的趋化因子导向调节剂仍然难以实现。近年来从头蛋白质设计的进展为生产高效阻断蛋白质-蛋白质相互作用的高亲和力结合剂提供了前所未有的机会。我们实施了一套计算工作流程，利用BindCraft平台生成针对CCL25的微型蛋白结合剂，CCL25是受体CCR9和ACKR4的趋化因子配体，与炎症性肠病有关。无偏开发产生了若干微型蛋白，旨在阻断受体N端包裹趋化因子并阻止有效结合。因此，这些蛋白质抑制CCL25介导的效应器偶联并阻止MOLT-4淋巴母细胞迁移。另一类微型蛋白，以VUP25111为代表，被预测沿趋化因子β1链结合CCL25并保留受体结合能力。该复合物抑制arrestin向CCR9的招募，但不抑制向ACKR4的招募，表明具有受体特异性。此外，G蛋白向CCR9的招募未受VUP25111阻碍，表明该微型蛋白使天然激动剂偏向G蛋白。这些结果证明了差异化靶向CCL25以抑制CCR9信号传导的有效性，以及解析趋化因子受体激活和偏向性结构基础的新工具。 | |
| 人CaMKIIα激酶非磷酸化形式的高产表达与纯化 | Yadav, S. | 2026-10-05 | 人Ca2+/钙调蛋白(CaM)依赖性蛋白激酶II α(CaMKII)是大脑中高度丰富且保守的蛋白。它是一种多功能丝氨酸/苏氨酸激酶，可磷酸化不同亚细胞区室中的细胞底物，激活对长期记忆存储至关重要的信号通路。然而，要详细理解蛋白质结构和酶-底物相互作用机制，需要一种能够大规模生产活性、稳定且纯净蛋白质的方法。由于磷酸化可改变催化活性和底物亲和力，因此检查非磷酸化状态能够对基础酶功能进行无偏倚表征。因此，生产该激酶的非磷酸化形式对于旨在理解激酶激活机制的生物化学和结构研究非常重要。我们描述了一种在大肠杆菌细胞中表达并高产量纯化全长、非磷酸化人CaMKII的详细方案。CaMKII与{lambda}-磷酸酶共表达以使其保持非磷酸化状态。通过低温自诱导诱导蛋白表达，以增强CaMKII的稳定性和可溶性。重组CaMKII通过Ni-NTA亲和色谱纯化，随后进行凝胶过滤色谱。尽管CaMKII一直被认为难以以其非磷酸化形式纯化，但我们以高产量获得了它，并且该蛋白主要处于非磷酸化状态。我们的结果表明，将共表达与自诱导相结合可改善均一非磷酸化形式CaMKII的可溶性和产量，这可能适用于后续的生物化学和结构研究。 | |
| 朊蛋白与促炎性S100A9形成异型凝聚体 | Veiveris, D. | 2026-10-05 | 生物大分子的液-液相分离（LLPS）已被证明通过形成无膜细胞器影响多种生物过程。然而，异常的LLPS已被认为与多种肿瘤和神经退行性疾病相关。与阿尔茨海默病、帕金森病及其他主要淀粉样变性疾病相关的蛋白质均已被证明能形成这些凝聚体。有趣的是，一些淀粉样变性蛋白质被证明能形成异型液滴，其中两种分子共存于同一凝聚体内并相互影响各自的聚集。虽然这种交叉相互作用在非LLPS条件下已被多次报道，但异型液滴组装仅在极少数淀粉样变性蛋白质中被证实。在本工作中，我们研究了朊蛋白与促炎蛋白S100A9的异型LLPS，我们在先前的工作中已证实了它们在非LLPS条件下的交叉相互作用。结果表明，在促进凝聚的条件下，这种相互作用增强了它们的聚集，导致形成更高浓度的淀粉样结构。这些发现表明，促炎蛋白S100A9可能通过在高分子拥挤条件下组装异型凝聚体，在促进朊蛋白聚集方面发挥关键作用。 | |
| 用于感知蛋白质脂质环境的共价溶剂致变色膜探针 | Visser, M. | 2026-10-05 | 质膜（PM）传统上通过荧光探针标记脂质或蛋白质部分进行研究。基于我们的MemGraft概念，我们报道了一种基于溶剂致变色染料Nile Red的荧光探针（MemGraft-NR），用于感知蛋白质紧邻周围即蛋白质-脂质界面处的脂质组织。需要两个依次连接的MemGraft支架以确保Nile Red稳固地接枝到质膜上。与经典的脂质结合膜探针相比，MemGraft-NR对血清的存在以及固定化透化处理表现出高度抗性。活细胞中MemGraft-NR的双色共聚焦成像显示，与脂质结合探针NR12A相比，蛋白质-脂质界面具有更高的极性。出乎意料的是，与NR12A相比，MemGraft-NR对质膜中胆固醇含量的变化表现出更高的敏感性，表明蛋白质-脂质界面尤其受到脂质组成变化的影响。MemGraft-NR还实现了对质膜脂质交换和透化的原位监测，这是经典溶剂致变色质膜探针无法做到的。出乎意料的是，MemGraft-NR揭示早期内体中局部极性急剧下降，表明内体负曲率对蛋白质-脂质界面的组织产生强烈影响。所开发的探针通过感知膜蛋白周围的脂质，为研究生物膜开辟了新途径。 | |
| 基于香豆素的蓝色可激发探针用于脱卤酶活性的功能筛选 | Mion, S. | 2026-10-05 | 在去污的酶工具箱中，水解性脱卤酶对于有机卤代化合物的生物修复特别受关注。为了更好地识别和表征这些酶，开发合适的传感方法非常重要。过去几年中已开发出用于脱卤酶检测的荧光探针，然而迄今为止，尚无探针可应用常见的FITC参数（即488 nm激发激光）。为解决这一局限，我们在此报道了一种新的荧光探针COU4-Cl，可在紫色（405 nm）和蓝色（488 nm）波长下激发，适用于卤代烷脱卤酶的检测与表征。我们讨论了其适用性，并与先前描述的仅可在紫色（405 nm）下激发的COU2-Cl探针进行了比较评估。本研究表明了这两种探针的优势和互补性，并进一步展示了它们在全细胞分析中区分脱卤酶活性的应用。 | |
| Mycothiazole 使得线粒体呼吸复合物 I 中整个泛醌访问通道的结构表征成为可能 | Akisada, S. | 2026-10-05 | 线粒体NADH-泛醌(UQ)氧化还原酶(呼吸链复合物I)在其长隧道状腔体内还原UQ，这一过程与膜结构域触发质子转运相偶联。尽管哺乳动物复合物I存在不同的“开放”和“闭合”构象，但由于隧道内Fe-S簇N2附近的UQ催化区域部分无序，开放构象中UQ进入隧道的结构仍不明确。在此，我们应用冷冻电子显微镜(EM)单颗粒分析，测定了牛心亚线粒体颗粒中复合物I在存在或不存在mycothiazole型抑制剂时的结构。此前使用合成光反应性衍生物([125I]pMT)进行的光亲和标记实验表明，mycothiazole特异性标记49-kDa和ND1亚基，二者均构成UQ进入隧道的一部分。冷冻电镜分析表明，结合的mycothiazole在开放和闭合构象中均能重组并稳定UQ催化区域，从而首次实现了开放构象中整个UQ进入隧道的完整结构建模。出乎意料的是，在结合mycothiazole的情况下，构成隧道内催化区域的PSST亚基环采用了类似闭合构象的特征，而ND1和ND6亚基的跨膜螺旋则呈现类似开放构象的特征。本研究表明，结合的mycothiazole能够重组UQ进入隧道中的UQ催化区域，并导致一种超越经典开放-闭合构象模型的杂合构象状态。 | |
| 胰腺祖细胞对层流剪切应力作出反应，发生转录组变化，并伴随YAP1活性降低 | Yu, X. | 2026-10-05 | 人类胰腺分泌的消化液通过广泛的导管网络流动，最终排入十二指肠。然而，关于流体动力学力如何影响胰腺功能和发育，目前知之甚少。我们假设胰腺细胞能够对生理水平的流体剪切应力作出响应。在本研究中，我们开发了一种微流控系统，其特点是在器件层与细胞培养基底之间实现可逆密封，从而能够（1）在施加流体剪切应力之前进行传统的开放孔细胞培养，以及（2）为迁移研究选择性地图案化蛋白质和细胞。通道尺寸的选择可支持使用标准注射泵进行24小时灌注。利用该平台，我们研究了代表基础和激活胰腺功能的生理剪切应力水平（2、8和33 mPa）对人iPSC来源的胰腺祖细胞的影响。胰腺祖细胞在转录组水平上对剪切应力表现出分级敏感性。具体而言，剪切应力以幅度依赖的方式上调了细胞周期相关基因集、内分泌相关基因（包括NEUROG3）以及Notch受体配体（DLL1、DLL3）的表达。暴露于单向流体流动还导致YAP1蛋白含量减少、WWTR1基因表达下降以及YAP/TAZ靶基因下调。此外，剪切应力下的基于屏障的迁移实验揭示，细胞斑块沿流动方向和逆流动方向均扩展其边界，且沿流动方向的扩展距离更大。我们的系统和发现可能有助于为理解一个生理上重要却难以获取的上皮模型系统中的发育过程生物物理调控奠定基础。 | |
| 用于细胞培养的互连大孔GelMA支架：通过温度控制的旋节线分解制备 | Dumas, S. | 2026-10-05 | 开发能够忠实再现天然组织复杂结构的生物材料是组织工程的核心。传统水凝胶通常呈现纳米级孔隙，这限制了物质传输和细胞迁移，从而制约了组织发育。在此，我们利用液-液相分离（LLPS）在生理pH条件下制备了具有互连大孔的甲基丙烯酰化明胶（GelMA）支架，其孔径可在2至50微米范围内调控。通过绘制GelMA/葡聚糖相图，我们确定了通过旋节线分解发生LLPS的组成范围，从而自发形成双连续、类骨小梁结构。孔径可通过改变聚合物浓度和温度进一步调控。我们优势性地结合了热梯度和光图案化技术，实现对孔隙形态的空间控制，从而制备多级结构材料。这些结构的生物学相关性通过在有控孔隙梯度内培养的成纤维细胞进行评估。我们发现孔径强烈影响细胞浸润、生长和空间组织，较大的孔隙为细胞迁移提供了充足空间，同时减少了对基质降解的依赖。确定7至15微米的孔径可最大化成纤维细胞生长。总体而言，我们的方法提供了一个通用的孔隙率筛选平台，能够工程化制备仿生水凝胶，其优化的微结构可针对特定生物学背景进行定制，用于三维细胞培养。 |
medRxiv
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| HIV感染者慢性疼痛和痛苦的 informal 社会支持：确定干预目标 | Madden, V. J. | 2026-10-05 | 社会因素是慢性疼痛的结果和决定因素，然而对于非正式社会支持如何作用于同时患有慢性疼痛和HIV的人群，我们知之甚少。HIV感染者中情绪困扰与慢性疼痛的重叠负担，凸显了确定与文化相契合的治疗靶点的必要性。本定性研究探讨了患有慢性或反复发作性疼痛的HIV感染者如何从其社会网络中寻求针对疼痛和困扰的非正式社会支持、这些网络如何运作，以及社会支持如何受到社会生态因素的影响。研究有目的地抽样选取了病毒得到抑制、在连续数周内报告疼痛的HIV感染成人。通过半结构化个体深度访谈（n=18），探讨了个体与HIV和慢性疼痛共存的经历、困扰及其与疼痛的关系，以及针对慢性疼痛和困扰的求助行为。在解释主义认识论框架内采用了码本主题分析。与针对困扰的支持相比，针对疼痛的支持涉及更少的人提供更具体的行动。当疼痛患者易怒、社交退缩或无法履行社会角色时，社会支持更可能出现中断。人际冲突也可能导致或加重疼痛和困扰。当前的疼痛评估很少能识别出本研究所发现的疼痛对社会交往的干扰。本研究识别出了个体层面干预的潜在靶点，以维持非正式社会支持：个体应对日常压力的能力、促进社交和参与有价值生活活动的疼痛自我管理策略，以及防止非正式社会网络中支持疲劳的策略。 | |
| 环境化学物质作为年龄与卵巢储备之间关联的修饰因素 | Naimi, A. I. | 2026-10-05 | 目的：评估在体内内分泌干扰化学物质浓度较高的女性中，已确立的与年龄相关的窦卵泡计数（AFC）下降是否更为显著。设计：前瞻性队列研究，采用双重稳健（DR）学习器，这是一种灵活的机器学习方法，可建模暴露与感兴趣结局之间的关系，并识别该关系的潜在修饰因素。研究对象：2004年至2019年间在美国波士顿马萨诸塞州总医院生育中心参加环境与生殖健康（EARTH）研究的775名18-45岁女性。暴露：AFC评估时的年龄，计算方式为窦卵泡扫描日期减去患者出生日期，分为<35岁或≥35岁。我们评估了16种内分泌干扰化学物质的尿液浓度，包括11种尿液邻苯二甲酸酯代谢物、3种尿液对羟基苯甲酸酯类、尿液双酚A和头发汞，作为年龄-AFC关联的潜在修饰因素。主要结局指标：通过经阴道超声评估AFC。结果：在该775名女性的队列中，43%年龄小于35岁。年龄大于或等于35岁的女性AFC较低（均值[标准差]：11.63[6.24] vs. 16.89[8.64]）。四种内分泌干扰化学物质显著修饰了年龄-AFC关联。尿液邻苯二甲酸单异丁酯（MiBP）、邻苯二甲酸单羧基异辛酯（MCOP）和邻苯二甲酸单（2-乙基己基）酯（MEHP）浓度较高的女性，年龄与AFC之间的负相关更强。分析显示，当MiBP、MCOP或MEHP浓度较高时，年龄-AFC关联增强，下降速度更快。头发汞浓度较高的女性，年龄与AFC之间的负相关较弱。其余12种内分泌干扰化学物质未修饰年龄-AFC关系。结论：特定的邻苯二甲酸酯代谢物，特别是MiBP、MCOP和MEHP，与年龄相关的卵巢储备下降的修饰呈剂量依赖性相关。这些发现虽然有限，但为越来越多的证据增添了支持，即某些邻苯二甲酸酯与AFC更陡峭的年龄相关下降有关。 | |
| 巴西伽马新冠变异株疫情浪潮和贝利去世后男婴出生减少：一项全国时间序列分析 | Leite, D. F. | 2026-10-05 | 出生性别比（SRB），或称次级性别比，是稳定的，活产男婴多于女婴，但在重大事件后会发生变化。急性应激可能通过不成比例的男性胎儿流失而降低SRB，而受孕前后的性交模式与后代性别相关。我们检验了巴西2021年4月Gamma波死亡率峰值之后，是否在先前报道的应激敏感3-5个月窗口内出现SRB下降。我们使用大流行前的自回归预测及95%预测区间（PIs），分析了巴西活产信息系统（SINASC）中超过8100万例活产（1997-2024年）。2021年7月，SRB为50.951%，而预期为51.185%，低于95% PI（50.968-51.402%），表明男婴较少。所有五个宏观区域均低于预期，北部降幅最大，包括亚马逊州，该州也是Gamma首次被识别之地。蒙特卡洛模拟显示，在通常的SRB模式下，巴西出现这种时间且一致性的下降，约每200次模拟中发生1次（概率0.00467），使2021年7月显得异常。2023年2月，SRB为51.441%，而预期为51.220%，高于95% PI（51.003-51.438%），表明男婴较多，这发生在巴西结束COVID-19紧急状态九个月后，提示大流行放松后性交增加。2023年4月，SRB为50.956%，而预期为51.221%，低于95% PI（51.004-51.439%），表明男婴较少，这发生在贝利去世四个月后。英国在戴安娜王妃去世后4-5个月也出现了可比下降。Gamma为预先指定；后续观察为假设生成性。这些发现凸显了SRB在人群层面的效用，并值得研究应激相关和行为通路；生态学设计不能推断因果关系。 | |
| 已撤回：亚洲印度人群遗传性癌症基因检测结果十年回顾性研究。 | Menon, R. | 2026-10-05 | 作者已撤回此稿件，因为一些作者提出了一个事后才发现的利益冲突问题。将提交一个新版本。因此，作者不希望将此工作作为项目的参考引用。如有任何问题，请联系通讯作者。 | |
| 已撤回：罕见癌症的多时间点风险分层：一个针对已发表尤文肉瘤试验数据验证的计算框架 | Kress, J. | 2026-10-05 | 作者已撤回此预印本，因为将稿件与产生其结果的模拟代码进行核对后发现，方法和支持信息中的部分内容未能准确描述该代码，并且若干生存结果（包括所报告的肾脏介导的充血性心力衰竭风险放大效应）在按实际实施的模型下并不成立。因此，作者不希望将此工作作为该项目的参考文献引用。如有任何问题，请联系通讯作者。 | |
| 钙通道阻滞剂对人体胸主动脉不良影响的遗传学证据 | Horjus, J. | 2026-10-05 | 尽管L型钙通道阻滞剂（CCBs）被广泛使用，但近期的观察性研究和鼠类功能研究提示该类药物对主动脉可能存在潜在不良影响。在此，我们应用孟德尔随机化（MR）框架，评估CACNA1C——L型CCBs在人主动脉中的主要靶点——对胸主动脉瘤和夹层（TAA/D）的潜在因果作用。遗传工具变量来源于主动脉表达定量性状位点数据，并与TAA/D及升主动脉直径的大规模全基因组关联数据相结合。与L型CCBs的靶向血管效应一致，遗传预测的CACNA1C表达较高与血压较高相关，并与高血压和冠状动脉疾病风险较高相关。相反，预测的主动脉CACNA1C表达较高与TAA/D风险较低相关（{beta}=-0.18，P=0.005），并与一般人群中升主动脉直径较小相关（{beta}=-0.08，P=0.005）。尽管我们提醒不要孤立地过度解读我们的MR结果，但其与观察性和功能性数据的趋同表明，有必要开展专门的临床试验以评估CCBs在主动脉疾病背景下的安全性。 | |
| 一个用于大规模重建扩展 pedigree 以促进 ALS 基因发现的框架 | van Oosten, D. | 2026-10-05 | 重要性：随着肌萎缩侧索硬化（ALS）新兴基因靶向疗法的出现，基因发现和遗传诊断提供了通往治疗的关键路径。然而，具有中等效应或不完全外显的致病性变异在全基因组关联研究中仍未被识别，并且在小规模现代家系中可能表现为散发性。对ALS家族聚集性的认识不足限制了基因发现、遗传诊断、风险咨询和治疗的机会。目的：确定整合档案记录和遗传亲缘关系的自动化扩展家系重建在基因发现研究中的效力。设计：对携带C9orf72六核苷酸重复扩增（HRE）的荷兰ALS患者进行回顾性观察性研究，结合临床家族史、民事记录和全基因组基因分型进行亲缘关系和同源同一（IBD）推断。环境：来自荷兰的全国性、基于人群的ALS队列，以及可系统重建扩展家系的数字化人群档案。参与者：确诊携带C9orf72 HRE的ALS个体。参与者必须提供临床家族史，并具有在人群档案中记录的可追溯荷兰血统。主要结局和测量指标：主要结局是与临床家族史相比，C9orf72 HRE携带者中新发现（远亲）ALS亲属的比例。次要结局是基于IBD的方法精细定位C9orf72 HRE的精确度。其他结局包括远亲患者之间的表型相似性。结果：在238名C9orf72 HRE携带者中，91名可被纳入39个可追溯至约1800年的扩展家系之一，亲缘关系最多达八级。与仅凭临床家族史相比，我们的方法使已识别关系的数量增加了2.5倍。全基因组IBD分析显示，在97%的家系中共享单倍型涵盖C9orf72 HRE，共享的总IBD为10.2-127.0厘摩，涉及[≥]7次减数分裂。结论与意义：对档案的大规模查询有助于重建携带C9orf72 HRE的ALS患者的扩展家系。这种系谱学-遗传学联合方法支持对表观散发性病例的重新分类，促进ALS中新致病性变异的发现，并可推广至其他晚发性神经退行性疾病。我们在一个开源软件工具包中实现了从系谱记录中自动重建和交互式可视化扩展家系。 | |
| 电子健康记录中的患者轨迹提示常见变异型免疫缺陷病的专科特异性预警信号 | Mester, R. | 2026-10-05 | 背景：常见变异型免疫缺陷病由于其临床表现异质性大，常被低估，导致诊断延迟，从而增加疾病相关并发症，对于最常见的先天性免疫缺陷病，每延迟一年诊断，死亡风险增加4%。目的：在已确诊常见变异型免疫缺陷病的个体中，我们试图识别患者诊断轨迹中的模式，以发现可干预的机会，从而缩短诊断时间。方法：我们分析了来自五个学术健康系统的139名经医生确诊的常见变异型免疫缺陷病个体的回顾性电子健康记录数据，这些系统代表超过1000万名患者。我们评估了在常见变异型免疫缺陷病确诊前两年及确诊时的诊断专科和国际疾病分类编码轨迹。此外，我们使用梯度提升算法在1:50的病例对照队列上构建了专科特异性预测。结果：在确定常见变异型免疫缺陷病时，最主要的诊断是呼吸系统疾病（占个体的35%），有呼吸系统症状的个体更可能由变态反应/免疫学科而非其他专科诊断（比值比2.9，标准误0.35，p值1.9x10-3），并且在诊断前两年内就诊于肺病科的频率更高。患有肿瘤的个体比其他患者在每个就诊点获得诊断的可能性高50%（OR 2.0，SE 0.29，p值0.02），使其诊断延迟最多缩短一年。我们发现，就诊专科数量与总就诊次数之比较大的比率与诊断时间延长显著相关。基于轨迹的专科特异性预测改善了检测，其精确率-召回率曲线下面积为零假设下预期值的五十倍。结论：转诊至变态反应/免疫学科的个体诊断时间更短，专科特异性预测可改善常见变异型免疫缺陷病的检测。临床意义：总体而言，我们发现表型-专科相互作用可能为有针对性的干预提供信息，以提高各专科对常见变异型免疫缺陷病的识别，从而减少诊断历程和疾病相关并发症。 | |
| 口腔鳞状细胞癌中细胞外基质硬度：与肿瘤进展和预后关联的系统综述和荟萃分析 | Lima, I. F. P. | 2026-10-05 | 目的：批判性评估细胞外基质硬度对口腔鳞状细胞癌患者肿瘤进展、预后及临床意义的影响。设计：本系统综述遵循PRISMA（系统综述和荟萃分析首选报告项目）指南，方案已在PROSPERO注册（CRD420251156429）。检索了五个数据库（PubMed、Scopus、Embase、Web of Science和OATD），对发表年份或语言无限制。纳入评估口腔鳞状细胞癌中细胞外基质硬度的人类研究，无论是作为评估方法还是作为预后因素；排除体外和动物研究。结果：共纳入8项人类研究，涉及436例患者。弹性成像是最常用的测量方法，有4项研究采用。3项研究报告了平均肿瘤厚度，范围为3.0至4.4 mm。细胞外基质硬度以多种单位表示（例如37.7 gf、23.5 kPa），并且在所有研究中，肿瘤组织中的硬度均持续高于正常黏膜。3项研究证明硬度与肿瘤厚度之间存在显著正相关。1项研究确定了淋巴结转移的预测截断值，并报告高基质硬度是较差总生存期（HR = 4.022；95% CI：1.294-12.495；p = 0.016）和无复发生存期（HR = 5.680；95% CI：1.146-28.143；p = 0.033）的独立预测因素。对5项研究（307例患者）的荟萃分析显示，与正常口腔黏膜相比，口腔鳞状细胞癌的标准硬度显著更高（标准化均数差 = 5.28；95% CI：2.61-7.94；p < 0.001），存在显著异质性（I2= 98.6%）。结论：口腔鳞状细胞癌中细胞外基质硬度升高，并与更大的肿瘤厚度、淋巴结转移以及在一项研究中与更差的生存期相关。这些发现支持细胞外基质硬度作为潜在的生物力学标志物，尚需在标准化的前瞻性研究中进一步验证。 | |
| 多病共患的功能组织将慢性病发病率与共享遗传结构联系起来 | Igumnov, D. | 2026-10-05 | 癌症发生的多阶段模型通过累积事件解释了癌症发病率随年龄急剧上升的现象，而可靠性理论将这一原理扩展到需要多个组件才会发生故障的系统。我们提出，同样的思路能否解释为何不同慢性病的发病率随年龄上升的速度存在差异，以及多重共病能否独立揭示其中涉及的过程。在英国生物银行中，关联健康记录使我们能够分别分析评估前的疾病共现和随后的发病率。利用生成式表征学习，我们从502,355名参与者的232种诊断的共现模式中推导出功能单元（FU）。对于每种诊断，我们统计了与之关联的FU数量，并将这一广度与随后的发病率进行比较。与更多FU关联的诊断显示出更陡峭的发病率年龄依赖性（Spearman {rho} = 0.50；在196种风险随年龄上升的诊断中为0.4618），并且这种关系在一个无年龄表征中依然存在。这些FU具有不同的遗传结构，其主要变异方向在FinnGen和百万退伍军人计划中得以保留。其GWAS发现了34个被诊断和BMI对照所遗漏的区域，而精细定位和分子证据将FU位点与候选基因联系起来，这些基因富集了已获批的药物靶点。总之，这些结果将多阶段原理从癌症扩展到慢性病，并表明多重共病结构解释了年龄依赖性发病率的变异。 |