| 将transformer电路机制与关系推理中的神经表征对齐 |
Hearne, L. J. |
2026-10-07 |
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关系推理，即理解元素之间如何相互关联的能力，是人类智能的一个决定性特征，但其计算基础仍不清楚。在这里，我们将人类神经影像学（7T fMRI）与人工神经网络建模相结合，以识别人类推理计算的回路层面类似物。使用拉丁方任务，我们发现人类和Transformer能够可靠地泛化该任务，而认知神经科学中使用的标准架构则不能。分析Transformer组件揭示了不同的计算角色：位置编码捕捉了任务的空间结构，并与视觉皮层中的表征相一致，而注意力则编码了关系结构，并映射到额顶网络和默认模式网络。注意力权重追踪了任务的关系复杂性，为推理需求提供了计算类似物。这些结果推进了关于支持复杂推理的核心算法计算的知识，并强调基于注意力的架构是研究高级认知的神经和计算基础的有力模型。 |
| 开发可诱导遗传系统以精细调控靶向InhA的抗结核药物疗效 |
Sepulveda Ramos, E. |
2026-10-07 |
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结核病（TB）由结核分枝杆菌（Mtb）引起，仍然是全球主要的健康威胁，尤其是由于耐多药菌株的出现。一线药物异烟肼（INH）以及二线药物乙硫异烟胺（ETH）和丙硫异烟胺（PTH）是前药，其靶点是必需的烯酰-ACP还原酶InhA，这是参与分枝菌酸生物合成的关键酶。对这些药物的耐药性主要源于基因突变，这些突变使其各自的生物活化酶失去酶功能。尽管近年来化学增强剂的开发在恢复这些突变体药物敏感性方面显示出良好前景，但能够动态调控这些通路并精细调节耐药性的遗传工具对于开发下一代抗InhA药物可能极具价值。在此背景下，我们利用CRISPR干扰（CRISPRi）开发了可诱导且可逆的遗传系统，以精细调节耻垢分枝杆菌（Msmeg）和Mtb中的抗生素敏感性。通过使用基于CRISPRi的方法，我们首先构建了一个可诱导的inhA亚效等位基因，这是分枝菌酸产生和细菌生长所必需的靶点，从而证实我们的方法完全有效。随后，我们开发了遗传工具，选择性靶向katG、ethA以及转录抑制因子ethR，以生成具有改变抗生素敏感性特征的条件性亚效等位基因。抗生素敏感性实验证实，这些条件性亚效等位基因在CRISPRi诱导后对INH或ETH选择性表现出高水平耐药性或超敏感性。总之，这项工作确立了CRISPRi作为一个强大的遗传平台，可用于选择性精细调节分枝杆菌药物敏感性，并在开发下一代抗结核疗法方面具有潜在应用。 |
| 景观恢复策略在预测物种持续生存方面的益处各不相同 |
Bauknecht, R. |
2026-10-07 |
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全球生物多样性恢复需要在景观尺度上进行修复，其中生态结果不仅取决于栖息地数量，还取决于空间配置。不同的景观恢复策略可以以根本不同的方式增加栖息地数量、改善质量并改变配置，因此其效率可能各不相同。在此，我们概念化了五种景观恢复策略，并使用空间显式的集合种群框架，比较它们在由扩散能力和特化程度定义的异质景观和性状空间中提高预测物种续存能力的效果。我们发现，恢复结果强烈依赖于性状，其中修复现有退化栖息地带来的收益最高——尤其是对特化种而言。改善景观基质以创建低质量栖息地主要有利于泛化种，而创建新栖息地斑块或扩大斑块的策略则提供更为一致但适度的收益。这些结果揭示了恢复策略之间的基本权衡，并凸显了性状显式方法在指导其实施和评估方面的效用。 |
| 高致病性禽流感疫情防范建模挑战：目标、设计与合成数据生成 |
Hayes, B. H. |
2026-10-07 |
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高致病性禽流感（HPAI）是全球家禽业面临的最重大疾病威胁之一。建模挑战赛——即由独立团队针对同一流行病学情景开展研究——能够支持应对能力的建设，并加强建模人员与风险管理方之间的沟通。尽管此类演练具有公认的益处，但在动物卫生领域仍不常见，且此前尚无任何演练针对禽流感。本文开发了Jolly Island——一个包含9160个家禽养殖场、涵盖五种生产类型的人工景观，并在此中播撒了随机HPAI疫情，疫情在三至四个月内自然发展至结束。从2026年1月至4月，来自五大洲的45个注册团队对选定的合成疫情进行了研究，产出概率性预测、推断传播驱动因素并评估反事实控制策略。本文完整描述了HPAI建模挑战赛的目标、设计选择和数据生成过程，涵盖传播过程、监测系统运行和控制策略实施，以及选定的疫情轨迹、在各阶段向团队提供的叙述性情景报告，以及向团队发布的完整分阶段数据集。作为本期特刊的开篇论文，本文提供了所有后续贡献所依托的基础，后续论文中各团队将记录其方法和分析。 |
| 人类FACT复合体在染色质上协调黏连蛋白与转录 |
Garcia-Luis, J. |
2026-10-07 |
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真核生物基因组的三维空间组织对于协调转录和复制等依赖DNA的过程至关重要。黏连蛋白通过挤出染色质环参与这一组织过程；然而，黏连蛋白如何在体内沿核小体密集的染色质实现持续易位仍知之甚少。在此，我们鉴定出组蛋白伴侣FACT是人类细胞中黏连蛋白动态的调控因子。我们发现FACT亚基SUPT16H在染色质上与黏连蛋白共定位并相互作用。FACT的缺失损害了黏连蛋白从其装载位点的易位，导致Hi-C揭示的染色质环化减少以及拓扑关联结构域（TADs）边界强度降低。此外，FACT缺失导致黏连蛋白在未参与环形成的基因体内积累，这与转录减少相关。重要的是，在FACT缺失的细胞中降解黏连蛋白可恢复转录输出，表明黏连蛋白的错误定位是这一效应的根本原因。总之，这些发现表明FACT促进黏连蛋白沿染色质易位，促进高效的环挤出，同时防止其在转录区域内的异常积累。这项工作为染色质结构如何调控黏连蛋白功能从而协调哺乳动物细胞中基因组组织与转录提供了机制性见解。 |
| 利用工程化动力学校对实现无分离蛋白质检测中的近单分子灵敏度 |
Xuan, F. |
2026-10-07 |
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与核酸不同，蛋白质无法直接扩增。因此，超灵敏检测必须将高效的分析物到信号转换与对靶标非依赖性背景的强效抑制结合起来。在多种蛋白质靶标上，以像PCR一样可扩展且易于获取的形式，一致地检测约100个分子（低于此水平，仅泊松采样噪声就会导致CV超过10%）仍未得到解决。基于分离的超灵敏免疫分析需要足够稳定的靶标结合才能经受严格洗涤，因此受到洗涤诱导信号丢失的限制，更根本地，还受到极高亲和力结合物相对稀缺的制约。性能因此因靶标而异；低于1,000个分子的检测限仍然罕见。传统的免分离邻近分析避免了洗涤，但因随机探针碰撞而产生背景，已报道的检测限常常超过100,000个分子。在此，我们介绍连续邻近延伸扩增反应（SPEAR），这是一种免分离架构，其中自主工程化DNA纳米器件模拟生物动力学校对。两个连续的不可逆邻近延伸步骤复合了对分析物依赖性反应与背景反应之间的区分，在抑制虚假信号的同时保持高效的分析物到信号转换。这种设计减少了对高亲和力结合物的依赖，并通过简单的3步混合后接标准qPCR读数，实现了从1 µL样本中进行亚fM检测。在测试的11种生物标志物中，SPEAR一致实现了低于100个分子的检测限。在进行比较的情况下，它在分析和临床上均优于基于分离的超灵敏平台，包括对于低丰度阿尔茨海默病生物标志物。SPEAR还从指尖采血干燥血斑中精确定量了SARS-CoV-2中和抗体滴度，与静脉血上的细胞参考测定一致。它检测到了Tau的一种独特混合磷酸化状态，而靶向该状态解决了先前观察到的毛细血管-静脉不一致，并改善了淀粉样蛋白状态判别。这些结果确立了工程化自主连续分子判别作为一种近乎单分子蛋白质检测的实用策略，将基于PCR检测的灵敏度、可扩展性和可及性扩展到不可扩增的分析物。 |
| 不透明组织中单细胞的纵向成像与细胞啁啾超声 |
Nayak, R. |
2026-10-07 |
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少量细胞可以决定整个生物体的命运。例如，转移性癌细胞在远处器官中播散，耐药克隆重新填充肿瘤，T细胞在具有匹配抗原的组织中浸润并扩增。要在活生物体内可视化这些细胞的活动，需要在光学不透明组织中进行高度灵敏、特异且可重复的成像。在此，我们介绍细胞啁啾，一种用于在光无法到达的活器官中实时成像单细胞的超声成像方法。细胞啁啾利用基因编码的气体囊泡对频率编码超声的谐波响应，在散射背景中灵敏且特异地可视化单细胞。我们首先在模拟组织的体模中开发了这种方法，证明了定量检测单细胞的能力，并通过光学细胞计数得到验证。随后，我们确立了细胞啁啾在百万细胞背景组织中成像数千个基因标记细胞、追踪报告基因表达数天，以及将背景信号抑制超过两个数量级的能力。最后，我们使用细胞啁啾在为期数周的T细胞衔接器治疗期间追踪抗原阳性或抗原阴性肿瘤细胞少数群体的命运。细胞啁啾揭示了不透明组织中稀疏分布、基因定义的细胞的动态变化。 |
| 机器学习辅助的定向进化在新型AAV工程任务中取得了显著改进 |
Luchner, M. R. |
2026-10-07 |
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定向进化通过迭代选择轮次能够发现适应度提高的蛋白质突变体，并已广泛应用于腺相关病毒（AAV）衣壳工程。机器学习（ML）可以通过优先选择突变体进行实验验证来增强这一过程，但其收益是否超过构建ML设计文库的额外成本仍不清楚。在此，我们通过考虑外泌体封装背景下AAV衣壳制造效率的提升来回答这一问题，外泌体封装是一种改善AAV免疫原性的技术。我们生成了一个定向进化数据集，包含三轮选择中的53,974个突变体，以及一个独立评估数据集，包含472个经过详细表征的ML设计突变体。仅定向进化使制造效率提高了3倍，而ML辅助的定向进化使制造效率提高了41倍，表明ML辅助的定向进化优于仅定向进化。我们表明，数据质量——具体而言是选择轮次的数量和突变体计数的统计功效——对模型性能的影响大于模型架构。最后，我们提供了关于实验设计和ML调优策略实施的实用指导，这些策略可以在蛋白质工程应用中增强模型性能。 |
| 化学结构多样的拮抗剂通过配体特异性相互作用网络抑制人源TRPV1 |
Lopez, K. E. |
2026-10-07 |
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瞬时受体电位香草酸亚型1（TRPV1）介导温度感觉和疼痛，是非成瘾性镇痛药的靶点；然而，临床候选药物因体温调节和温度感觉方面的副作用而失败。与临床相关拮抗剂结合的人源TRPV1（hTRPV1）结构数据有限，制约了机制层面的认识。利用化学信息学指导的冷冻电镜和BRET实验，我们鉴定出不同化学型之间拮抗剂靶点结合程度的差异，包括失败的临床化合物。与6-碘-二氢辣椒素结合的hTRPV1结构显示，单个原子取代即可将激动剂转化为拮抗剂。与Asivatrep、Mavatrep和JNJ-17203212结合的额外结构揭示了香草酸口袋的可塑性以及不同的相互作用网络，包括脂质共结合。对配体相互作用残基的突变分析进一步表明它们对抗拮抗剂结合具有不同贡献。尽管存在这种多样性，拮抗剂仍汇聚于一种保守的抑制状态，表明高效力可在多种柔性结合模式中得以维持。这些发现深化了我们对hTRPV1拮抗作用的理解，并为开发安全性更优的下一代镇痛药提供了策略依据。 |
| 核糖体假尿苷驱动致癌翻译程序 |
Faucher-Giguere, L. |
2026-10-07 |
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动态的核糖体异质性已成为翻译调控的一个潜在层面，但rRNA修饰化学计量比的变化是否能够选择性控制具有共同编码特征的mRNA的翻译，仍不清楚。在此，我们展示SNORA81引导的U4636位点假尿苷化控制卵巢癌细胞中的选择性翻译程序。U4636被部分假尿苷化，位于28S rRNA中靠近eL31和肽出口通道的位置。敲低SNORA81会降低U4636位点的假尿苷化，而不会广泛扰动rRNA加工或整体翻译。相反，它重塑了密码子特异性和新生肽相关的暂停，以及SNORA81依赖性翻译改变mRNA的多聚核糖体结合。这些mRNA表现出特征性的GC含量和氨基酸组成，富集于癌症相关功能，并显示出相应的蛋白质水平变化。我们的发现支持这样一个模型：单个snoRNA丰度的变化从rRNA修饰化学计量比出发，通过核糖体动力学和选择性mRNA翻译，传播至蛋白质输出和癌细胞增殖。我们将这一多层次放大级联称为“sno-balling”效应。 |