| 糖尿病条件下炎症性巨噬细胞活化中的表观基因组改变与三维染色质结构重塑 |
Reddy, M. A. |
2026-10-08 |
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糖尿病中单核细胞/巨噬细胞的异常激活驱动慢性炎症和糖尿病并发症。尽管表观遗传机制被认为参与这些过程，但三维（3D）染色质重组的贡献仍不清楚。在此，我们采用整合多组学方法，对人类CD14单核细胞来源的巨噬细胞在高糖和TNF-（HT）暴露下（模拟糖尿病环境）的基因表达、染色质可及性和3D染色质结构进行了分析。HT诱导的炎症转录程序重现了在糖尿病中观察到的那些程序，并动态重塑了染色质可及性、增强子-启动子相互作用和拓扑关联域。炎症基因表现出染色质可及性增加，而细胞周期和代谢基因则表现出可及性降低以及增强子-启动子相互作用减弱。这些结构变化促进了谱系决定转录因子和信号依赖转录因子在增强子-启动子环处的汇聚，产生不同的调控枢纽，协调促炎反应。在糖尿病个体的外周血来源单核细胞中也观察到了类似的增强子-启动子相互作用。此外，通过靶向HT诱导的增强子的CRISPR干扰来扰动染色质相互作用，可抑制附近的CCL2及其他趋化因子基因。总之，这幅首张糖尿病条件下巨噬细胞的全面增强子连接组图谱，通过揭示广泛的疾病相关3D表观基因组重塑，推动了该领域的发展，突出了染色质结构和表观遗传机制作为糖尿病相关炎症潜在治疗靶点的重要性。 |
| 醛固酮通过肾小管和间充质盐皮质激素受体激活介导钾诱导的肾脏纤维化 |
CHARLEMAGNE, T. |
2026-10-08 |
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背景 盐皮质激素受体（MR）激活驱动慢性肾脏病（CKD）进展，临床试验及髓系和血管平滑肌细胞条件性敲除模型中所显示的MR拮抗剂的肾脏保护作用即为证据。膳食钾刺激醛固酮分泌，但其对肾纤维化（CKD进展的标志）的影响尚未得到系统研究。我们假设高膳食钾通过醛固酮驱动的MR激活促进肾纤维化，并试图确定介导这一效应的肾脏细胞群。方法 在两种小鼠模型中评估肾纤维化：单侧输尿管梗阻（UUO，第7-10天）和诱导性足细胞凋亡（第20天），膳食钾浓度范围为0.01%至2%。通过经皮FITC-sinistrin清除率测量GFR。通过组织学、免疫荧光和生化方法评估纤维化。通过非奈利酮药理学方法以及肾小管上皮和间充质细胞中MR组织特异性条件性敲除的遗传学方法，检验钾效应的MR依赖性。结果 高膳食钾在两种模型中均增加肾纤维化，并在足细胞凋亡模型中使GFR进一步降低50%。促纤维化效应在钠和阴离子变体之间持续存在，支持钾本身的特异性。纤维化负荷与血浆醛固酮呈对数相关，高钾的促纤维化效应被非奈利酮减弱。肾小管上皮和间充质细胞中条件性MR缺失独立地重现了这种保护作用，确立了该通路的细胞类型特异性。结论 高膳食钾通过醛固酮依赖性MR激活加重小鼠模型中的肾纤维化。本研究提供了首个体内遗传学证据，表明肾小管上皮和间充质细胞中的MR激活可驱动纤维化，确定了CKD管理中一个潜在可干预的通路。 |
| 进化上保守的温度依赖性导致哺乳动物低温下蛋白质O-GlcNAc的丢失 |
Upadhyay, D. |
2026-10-08 |
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O-连接的N-乙酰葡糖胺修饰（O-GlcNAcylation）是一种非经典的细胞内蛋白质糖基化形式，被认为参与多种细胞过程，但其调控机制及其对蛋白质功能的具体影响仍不清楚。蛋白质丝氨酸和苏氨酸残基上的O-GlcNAc修饰仅由两种酶循环催化，即O-GlcNAc转移酶（OGT）和O-GlcNAc水解酶（OGA）。O-GlcNAc位点缺乏严格的一致序列，提示结构背景而非特定基序决定了O-GlcNAc位点的选择。O-GlcNAcylation一直被认为主要受其底物UDP-GlcNAc可用性的调控，而UDP-GlcNAc由己糖胺生物合成途径（HBP）产生。在此，我们报道了在Bcs1l突变小鼠（一种线粒体复合物III缺陷模型）中蛋白质O-GlcNAc的系统性缺失。尽管在Bcs1l突变小鼠肝脏中与线粒体功能相关的HBP前体代谢物减少，但肝脏及其他组织中的UDP-GlcNAc水平基本未受影响，且与O-GlcNAc水平不相关。一致地，无论是通过N-乙酰葡糖胺补充来提升UDP-GlcNAc，还是过表达HBP限速酶GFPT1，均未能恢复O-GlcNAc水平，表明该缺失独立于HBP。相反，低体温突变小鼠的体温与其O-GlcNAc水平呈强正相关。通过肝脏靶向基因治疗、表达交替氧化酶（AOX）或将小鼠置于35°C环境中来纠正体温，均可防止O-GlcNAc的缺失。药理学抑制OGA可恢复低体温小鼠的O-GlcNAc水平，但并未影响疾病进展，表明O-GlcNAc降低是低体温的一种生理性正常后果。我们证明，温度同样决定了果蝇物种、斑马鱼和培养的哺乳动物细胞中的O-GlcNAc状态。在培养细胞中，低体温在转录水平上降低OGT并增加OGA表达，表明二者的比值是一种简单的调控机制。蛋白质组溶解度分析揭示，O-GlcNAc改变了蛋白质组的结构和/或相互作用组景观。总之，我们的发现确定了温度是O-GlcNAcylation在进化上保守的主调控因子，我们提出其在变温生物和恒温生物中均保护蛋白质组免受温度依赖性波动的影响。 |
| 十年期变暖与海草的热耐受性及转录组重编程相关 |
Nguyen, H. M. |
2026-10-08 |
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海洋变暖和海洋热浪威胁着海草，而海草被认为对温度上升高度脆弱。我们比较了2017年和2022年从亚喀巴湾采集的热带海草Halophila stipulacea的热胁迫响应。在中生态系统中施加的热胁迫下，2017年的植株表现出生长下降、光化学受损以及广泛的转录组变化。相比之下，2022年的植株保持了正常的生长和光化学，且转录响应极小。2022年植株增强的热胁迫耐受性与一种“应激准备”转录组有关，许多应激响应基因在对照条件下已经上调/下调，包括编码热、氧化应激和脱落酸信号蛋白的基因。这些变化与局部海洋变暖以及从偶发性热胁迫向慢性热胁迫的转变相吻合。我们的发现提供了海草中首个纵向数据集，追踪了与有记录的海洋变暖同时发生的生理和分子变化。 |
| 白粉病菌阻断植物液泡运输以抑制免疫 |
Deb, S. |
2026-10-08 |
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植物免疫可由膜定位的模式识别受体或胞质核苷酸结合富亮氨酸重复（NLR）受体激活，同时可被病原体分泌的效应因子所拮抗。免疫的表现通常涉及内膜运输。然而，关于其在NLR介导的免疫中参与的证据有限，而NLR介导的免疫通常包括超敏反应（HR）程序性细胞死亡应答。在此，我们展示大麦白粉病菌利用多个效应因子靶向并抑制液泡运输途径，导致内膜标记物停滞在内质网（ER）中。我们利用这种ER停滞表型作为代理指标，追踪真菌在实际感染不同阶段对液泡途径的操控。我们的数据表明，白粉病菌干扰液泡途径，但仅是暂时性的，因为一旦真菌吸器取食结构在表皮细胞中充分发育以进行营养吸收，这种停滞便会被解除。值得注意的是，我们提供证据表明，阻断液泡途径会导致NLR介导的HR的普遍抑制，并且病原体利用了这一机制。最后，我们提供了一个例子，说明真菌在吸器阶段可分泌一组不同的效应因子，通过抑制最初的液泡运输抑制效应因子，导致液泡途径重新开放。 |
| 人类骨骼肌对耐力或抗阻运动反应的综合多组学分析：来自体力活动分子转导联盟（MoTrPAC）的研究结果 |
Keshishian, H. |
2026-10-08 |
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体力活动分子转导联盟（MoTrPAC）的建立旨在系统表征运动健康益处的分子基础。在此，我们展示了人类骨骼肌对急性耐力（EE）和抗阻（RE）运动的多组学整合响应。观察到不同的时间响应，ATAC-seq、磷酸化蛋白质组和代谢组的变化先于转录组和蛋白质组的变化。这些不同的时间多组学动态被用于识别汇聚于MEF2A和NFIC调控自噬、血管生成和代谢的转录调控枢纽。此外，早期RE特异性磷酸化蛋白质组特征抵消了表观遗传修饰并下调了参与蛋白质周转的转录本。其他发现包括与急性运动调控肌节蛋白TTN、NEB、ANKRD2和LMOD2相关的HIPK2/3激酶特征的抑制。我们的数据表明，人类骨骼肌多组学景观存在不同的时间调控，EE和RE引发共同和独特的分子特征。 |
| AXIS：用于定量系统药理学的仿真场景智能体提取与集成 |
Kazemeini, A. |
2026-10-08 |
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定量系统药理学（QSP）模型是生物系统的可执行且机制性的表征，越来越多地被用于设计、评估和帮助丰富临床试验。然而，重用已发表的模型需要知道每个实体在生物学上代表什么（通常只能从其与其他实体的关系推断）以及在给定场景下它必须取什么值，这些信息承载于随附的出版物中，而非模型文件中。智能体系统根据用户指定的任务在标准化参数集上自动完成仿真设置。与此同时，文献挖掘工具从出版物中提取所报道的数值。然而，闭环——从论文和模型出发，得到能够复现已发表结果的可执行配置——仍然是一项人工策展任务。在此，我们提出 AXIS，一个模块化的多智能体框架，它将已发表的 QSP 模型及其配套出版物转换为可直接用于仿真的配置。该框架集成了依赖感知的实体锚定、证据关联的场景提取、语义与结构实体搜索、沙箱化的确定性计算，以及针对歧义性的专家输入。AXIS 包含三个模块，分别对模型的实体进行锚定、恢复论文中描述的场景，并将每个场景解析为具体的参数赋值。我们在一个已发表的疾病模型上端到端地演示了该框架，重建了其配套出版物中报道的图。AXIS 恢复了所报道的场景，产生了与专家策展的真值相匹配的参数赋值，并在所需数值在两个来源中均未出现时交由专家处理。 |
| 意识障碍中自发慢波指示恢复的多个维度 |
Ruyant Belabbas, A. |
2026-10-08 |
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残余意识在意识障碍（DoC）患者中是否表达以及如何表达，取决于脑损伤的严重程度和评估时皮层的瞬时功能状态。经典上，DoC与脑电图（EEG）减慢相关，其特征为高波幅慢波，甚至白天也存在。然而，慢波也是健康睡眠的标志，被认为具有恢复功能并有助于维持网络稳态。在此，我们通过刻画慢波的空间、时间和形态学特性，探讨DoC中的慢波能否提供关于皮层功能障碍严重程度的信息，或者相反，提供关于残余意识和恢复潜力保留程度的信息。我们分析了236例DoC患者在Local-Global听觉范式下记录的256通道EEG，其中包括123例无反应觉醒综合征（UWS）、62例微意识状态减（MCS-）和29例微意识状态加（MCS+）。高波幅慢波被检测为局部事件，其密度、波幅和斜率在全头皮和逐通道水平上通过平均值及记录期间的时间变异性进行量化。慢波特征与同期（修订版昏迷恢复量表 CRS-R、Local-Global范式）和随访（一年后扩展版格拉斯哥结局量表 GOS-E）的意识与功能恢复评估相关。我们还检验了其与MRI衍生的皮层完整性和结构连接性指标之间的关联，以及缺氧性和创伤性病因之间的差异。与UWS相比，较不严重的DoC患者（即MCS）中慢波更频繁。在表现出更高意识水平和/或在Local-Global范式中具有意识通达标志的患者中，慢波斜率在额部也更陡，且增加速率更快。基线时更频繁且更陡的慢波进一步预测了一年时意识和功能独立性的恢复。在个体水平上，慢波特征对意识状态的分类优于随机水平（MCS-和MCS+相对于UWS的AUC分别为0.62和0.71），而结局预测仍然有限（0.56-0.58）。这些临床关联具有结构基础：创伤性损伤后慢波出现率高于缺氧性损伤，并且与皮层下-皮层投射纤维及意识相关皮层网络的完整性成比例。与将delta活动视为意识受损非特异性标志的经典观点相反，显著的自发性慢波指示了意识的行为和神经生理学征象以及更好的恢复。除了反映病理性双稳态的倾向外，它们还可能表明生成它们所需网络的完整性，以及这些网络残余的动态调节能力。 |
| 任务需求将运动学习从适应转变为无约束双手任务中的反馈控制 |
Varghese, R. |
2026-10-08 |
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双手动作在日常生活中很常见，但任务需求如何塑造对学习和控制机制的依赖在很大程度上仍不清楚。我们在73名参与者中研究了这一问题，让他们在虚拟现实中举起一个盘子，同时我们扭曲了他们右手的视觉运动。在仅用右手举盘时，后效存在但不完全。用相同的右手扰动进行双手举盘时，学习进一步从适应转向反馈控制：参与者产生了补偿性手部调整，并表现出更小的后效。放宽精度要求提高了成功率，但既没有恢复后效，也没有减少补偿。通过扰动双手来消除肢体间冲突并没有提高成功率，但减轻了补偿性调整，并将盘子后效恢复到单手水平。学习过程中的成功率与后效不相关，但更快的运动速度与后效相关。这表明，精度要求和肢体间冲突会独立地改变双手情境中的学习策略。 |
| 外周损伤后海马细胞外基质重塑及时间上不同的胶质细胞重组 |
Ge, C. |
2026-10-08 |
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慢性疼痛常伴随焦虑及其他情感障碍，但将外周损伤与脑功能持续改变联系起来的分子和细胞变化仍未完全明确。海马细胞外基质（ECM）调控突触可塑性、细胞信号传导和神经免疫相互作用，因此可能参与疼痛相关的中枢可塑性。我们采用胫骨骨折/石膏固定模型，研究外周损伤后海马ECM、胶质细胞形态和情感行为的时间变化。行为测试在损伤后3、7和20周进行，而小胶质细胞和星形胶质细胞的高维形态学分析在1、3、7和20周进行。采用去细胞化结合MALDI-TOF质谱成像技术在慢性期绘制海马ECM相关分子信号。损伤小鼠在早期和慢性期出现机械超敏反应，并在两个焦虑相关范式中探索行为减少，而这些行为表型在20周时不再检测到。在7周时，损伤与海马ECM相关肽信号的变化有关，包括对应于四种ECM相关蛋白的信号降低。小胶质细胞和星形胶质细胞在密度和多维形态上表现出不同的、时间依赖性变化，其中一些改变在行为指标恢复至对照水平后仍持续存在。在体外，BV2小胶质细胞表现出刚度依赖性的形态、吞噬行为和钙信号变化。总之，这些发现定义了外周损伤后海马ECM和胶质细胞表型的时间演变，并确定基质生物力学是小胶质细胞功能的候选调控因素。 |