| 同时使用加巴喷丁和二氢吡啶类钙通道阻滞剂与痴呆症发生风险：一项活性对照队列研究 |
Green, J. W. |
2026-05-12 |
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重要性 加巴喷丁处方量在美国每年达1550万张，近期研究表明该药可能增加痴呆风险。加巴喷丁与钙通道阻滞剂均影响神经元钙信号传导，但钙通道阻滞剂联合用药是否会改变加巴喷丁的痴呆风险尚不明确。 目的 明确基线期钙通道阻滞剂暴露是否改变加巴喷丁使用与痴呆发病的关联，并验证该交互作用是否具有与神经元机制一致的钙通道阻滞剂亚型特异性。 设计、背景与参与者 采用罗格斯临床研究数据仓库（2018-2024年）的活性对照新用户队列研究，该系统涵盖新泽西州北部405个临床机构的多设施电子健康记录系统。参与者为40岁及以上高血压成人患者，初始使用加巴喷丁或普瑞巴林。数据分析时间为2025年1月至12月。 暴露因素 加巴喷丁对比普瑞巴林初始用药（活性对照），按基线期二氢吡啶类或非二氢吡啶类钙通道阻滞剂暴露分层。 主要结局与测量指标 痴呆发病（ICD-10编码）。采用逆概率治疗加权Cox比例风险模型估计风险比及乘法交互项。验证分析包括钙通道阻滞剂亚型特异性、时变钙通道阻滞剂分析、假说检验、滞后分析及NIH All of Us研究计划独立验证。 结果 在33,791例患者中（平均[标准差]年龄69.9[11.5]岁；女性占57.1%；白人47.6%，黑人19.0%，其他种族26.3%；痴呆事件502例；中位随访1.22年），加巴喷丁在钙通道阻滞剂使用者中与约两倍痴呆风险相关（HR=2.22；95%CI 1.42-3.47），而非钙通道阻滞剂使用者风险较低（HR=1.15；95%CI 0.99-1.33；交互作用P=0.004）。该交互作用主要由二氢吡啶类钙通道阻滞剂驱动（HR=3.20；95%CI 1.81-5.67）；维拉帕米使用者事件数不足（n=348）无法可靠估计。时变分析证实该发现（HR=1.52；95%CI 1.23-1.89；P=0.0003）。在钙通道阻滞剂使用者中，信号在阿尔茨海默病（G30：HR=4.53；95%CI 1.58-13.01）和未特指痴呆（F03：HR=2.29；95%CI 1.27-4.14）中最强，但血管性痴呆（F01：HR=0.81）无显著关联，符合神经元机制而非血管机制。NIH All of Us研究计划独立验证（N=51,820）采用时变设计确认了钙通道阻滞剂交互作用（HR=2.74；95%CI 2.43-3.09）。7项假说检验中4项为阴性。 关键问题 钙通道阻滞剂联合用药是否改变加巴喷丁相关的痴呆风险？ 发现 在这项纳入33,791例高血压成人的队列研究中，使用二氢吡啶类钙通道阻滞剂的加巴喷丁使用者痴呆风险显著升高（HR=2.22），而未使用钙通道阻滞剂者风险较低（HR=1.15；交互作用P=0.004）。该交互作用由二氢吡啶类钙通道阻滞剂驱动（HR=3.20）；非二氢吡啶类钙通道阻滞剂使用者事件数不足无法可靠估计。在钙通道阻滞剂使用者中，信号集中于阿尔茨海默病（G30：HR=4.53）和未特指痴呆（F03：HR=2.29），血管性痴呆（F01：HR=0.81）无显著关联。该交互作用在NIH All of Us研究计划中得到独立验证。 意义 二氢吡啶类钙通道阻滞剂联合用药与加巴喷丁相关痴呆风险增强存在关联，这与通过突触前α2δ通道和突触后L型钙通道互补阻断导致神经元钙信号协同紊乱的机制一致。 |
| 多模态可穿戴系统用于ACL损伤及重建后动态旋转膝关节生物力学客观评估：基于集成深度学习的临床验证研究 |
Dutta, J. |
2026-05-12 |
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摘要 背景 前交叉韧带损伤后膝关节稳定性的临床评估通常依赖于操作者依赖的体格检查（如轴移试验）和标准化患者报告结局。遗憾的是，这两种方法均无法感知和量化前交叉韧带撕裂导致的细微旋转生物力学缺陷。尽管专业实验室运动捕捉系统可提供客观测量，但因其仅存在于研究机构，不适用于临床。相比之下，GATOR PRO是一种基于临床的多模态可穿戴传感器系统，采用机器学习模型（集成深度学习）对其数据输出进行区分和分类，以评估体内动态旋转膝关节稳定性。目的 本研究旨在验证GATOR PRO中使用的深度机器学习模型及其性能，该模型整合了膝关节安装的惯性测量单元与超声图像，以获取高保真体内生物力学旋转数据。基于GATOR PRO收集的数据，假设该模型能有效分类前交叉韧带损伤和重建后的膝关节稳定性。方法 这项前瞻性临床研究在新加坡中央医院进行（CIRB 2019/2766，符合个人数据保护法），计划招募60名患者（30名前交叉韧带缺损，30名前交叉韧带重建术后6个月）。在临床试验中期，通过医生转诊在SGH门诊招募了29名患者（8名前交叉韧带缺损，21名前交叉韧带重建术后6个月），执行标准化坐站测试。采用结合卷积（EfficientNet）和时间序列（InceptionTime）分类器的集成深度学习模型，输出二元稳定性分类（前交叉韧带缺损/前交叉韧带重建）。模型性能通过10折分层交叉验证（按患者拆分）评估，并在100个随机种子中重复以评估变异性。结果 在试验中期，集成模型在受试者工作特征曲线下面积（ROC-AUC）方面表现为0.8365（标准差：0.042，p值<0.001），在29名CIRB批准的患者上测试时分类准确率为75.9%（标准差：3.2%）。对于前交叉韧带重建类别，性能指标如下：精确率71.4%，召回率93.8%，F1分数81.1%。对于前交叉韧带缺损类别，指标为：精确率87.5%，召回率53.8%，F1分数66.7%。与临床轴移试验的低灵敏度（24-32%）相比，该模型灵敏度（53.8%）提升近2倍，且特异性（93.8% vs. 90-98%）相当。结论 多模态机器学习模型在区分前交叉韧带缺损和重建膝关节方面达到了临床分类相关水平（AUC-ROC 0.8365，准确率75.9%）。此外，该模型灵敏度（53.8%）远超此前报道的手动轴移试验估计值（24-32%）。这些发现表明，通过部署在GATOR PRO数据上的机器学习模型，可在临床环境中可靠区分旋转膝关节不稳定性。 |
| 亨廷顿蛋白CAG重复序列是大脑结构和健康脆弱性的持续修饰因子 |
Cullen, H. |
2026-05-12 |
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亨廷顿病由亨廷顿基因（HTT）中CAG重复序列超过致病阈值引起，但低于该阈值的重复长度变异对生物学的影响仍知之甚少。通过分析英国生物样本库参与者的全基因组测序及关联表型数据，我们发现正常及中间范围的重复长度变异与脑容量、神经精神疾病风险及认知处理的差异存在可测量关联，且仅三分之一的致病等位基因携带者具有临床诊断记录。研究纳入474,446名英国生物样本库参与者，包括30,052名中间重复（27-35次）携带者、873名低外显率重复（36-39次）携带者及155名致病重复（≥40次）携带者；其中48,378人接受了结构磁共振成像。对于定量表型（脑容量与认知），采用线性回归模型分析正常及中间范围（≤35次重复）内连续重复长度的关联性；≥36次重复的偏离定义为与线性外推趋势的差异。对于临床结局（抑郁、焦虑、痴呆及谵妄），采用以年龄为时间尺度的Kaplan-Meier和Cox比例风险模型进行重复长度分类分析。在正常及中间范围内，较长的HTT CAG重复长度与较小的皮层下及全脑容量相关，包括伏隔核、壳核、丘脑、海马及总灰白质，且效应在老年个体中增强。中间等位基因与年龄依赖性抑郁风险增加相关（HR=1.05，95%CI 1.02-1.10），正常及中间范围内更长的重复长度预测更快的反应时间，该模式在致病长度时急剧逆转。在40-41次CAG重复携带者中，仅42%（95%CI 19-59%）在84岁时获得亨廷顿病诊断记录；但接受神经影像检查的致病等位基因携带者中，多数符合1期疾病的生物标志物标准，表明这些个体已存在早期神经退行性变。本研究挑战了当前将HTT CAG重复长度视为单基因疾病纯分类决定因素的观点，揭示重复长度作为脑结构与神经精神脆弱性的定量修饰因子作用于整个人群。这些发现对风险预测、外显率评估及群体基因组学中重复变异的解读具有重要启示。 |
| 46,XY性发育障碍中的双等位CYB5A基因破坏：一种新型深部内含子变异的鉴定与特征分析 |
Moradifard, S. |
2026-05-12 |
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背景：46,XY性发育异常（DSD）的诊断率仍然有限。全基因组测序（WGS）可提高对常规检测可能遗漏的编码区和非编码区变异的检出率。由CYB5A基因编码的细胞色素b5是CYP17A1介导的17,20-裂解酶活性的关键辅因子。我们报告了一个越南家庭的WGS分析结果，该家庭两名46,XY DSD患儿表现为女性外生殖器。方法：进行临床评估和激素谱分析。对两名患病同胞的外周血DNA进行WGS，随后进行变异注释和基于ACMG的分类。采用HEK293细胞微基因RNA剪接实验评估CYB5A内含子变异的功能影响。结果：患者激素谱显示睾酮和雌二醇水平降低。WGS鉴定出复合杂合CYB5A变异：父源错义变异（p.Val34Glu，可能致病）和母源深部内含子缺失（c.129+862_129+863del），SpliceAI预测该缺失导致异常剪接。微基因实验证实内含子缺失产生隐蔽剪接位点，导致假外显子插入和提前终止密码子，符合无义介导的mRNA降解机制。该内含子变异符合ACMG致病性标准。结论：本家族扩展了CYB5A相关DSD的变异谱，并证明包括深部内含子缺陷在内的复合杂合变异可导致17,20-裂解酶活性破坏。这些发现凸显了WGS和功能实验在识别DSD临床相关非编码变异中的重要性。 |
| 乳腺癌与尿液细胞外囊泡蛋白质组的变化相关。 |
Laziri, N. |
2026-05-12 |
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乳腺癌（BC）仍是全球发病率和死亡率的主要原因之一。早期检测仍是改善预后的最有效策略。我们探索了尿液细胞外囊泡（uEV）蛋白质组中与乳腺癌相关的变化，这些变化可能成为潜在生物标志物。尿液样本来自四组共20名参与者（每组5人）：新确诊乳腺癌患者、良性乳腺疾病（BBD）患者、有乳腺癌症状的个体（症状对照组，SC）以及年龄匹配的健康对照组（HC）。通过尺寸排阻色谱法分离EV，提取的蛋白质采用GeLC蛋白质组学方法分析。使用Proteome Discoverer进行蛋白质鉴定和定量，并进一步通过MetaboAnalystR、Funrich和Metascape分析。从uEV样本中共鉴定出256种蛋白质。乳腺癌与BBD、SC和HC的比较中，发现7种差异表达蛋白（DEP）：SERPINB1（丝氨酸蛋白酶抑制剂家族B成员1）、LCN1（脂质运载蛋白1）、SIRPA（信号调节蛋白α）、ACTB（β-肌动蛋白）、YWHAZ（色氨酸5-单加氧酶激活蛋白ζ）、Ig JCHAIN（免疫球蛋白J链）和APOA1（载脂蛋白A1）。受试者工作特征（ROC）曲线评估显示，每种DEP蛋白的曲线下面积（AUC）均大于0.8。这些发现凸显了EV衍生蛋白作为乳腺癌检测中具有前景的非侵入性生物标志物，需在更大规模队列中进一步验证。 |
| 在All of Us项目中，对392,030个全基因组进行系统性常见和罕见变异关联检验 |
Lu, W. |
2026-05-12 |
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来自人群生物库的大规模全基因组关联研究（GWAS）和罕见变异关联研究（RVAS）为复杂人类性状的基因发现提供了宝贵资源。我们分析了All of Us研究计划v8版本的数据，该版本包含质量控制后的392,030名参与者的全基因组测序数据和统一表型信息，能够对一系列人类性状和疾病中的罕见及常见变异进行统一研究。我们构建了全面的表型组-基因组（"All by All"）计算框架，对3,602种表型开展GWAS和RVAS分析，识别出49,863个近似独立的高质量单变异和基因水平关联。通过All of Us与英国生物银行（UK Biobank）的荟萃分析（样本量达786,871人），进一步增强了统计效力，发现了193个在单一队列中不显著的pLoF基因-表型关联，其中22个关联未被既往研究报道。我们还开发了整合常见与罕见变异关联结果的公共交互式浏览器，便于解释和快速查询汇总统计量，并配套提供支持文档及All of Us研究者工作台中的特色工作空间。随着All of Us计划的扩展，我们的框架将适用于迭代数据发布，助力全球研究人员揭示遗传组分对复杂性状和疾病的功能效应。 |
| 视野引导的纠缠分析识别出临床不同的青光眼内表型及新型风险位点 |
Moradi, M. |
2026-05-12 |
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由于疾病异质性和单模态局限性，青光眼表型分析仍具挑战。我们提出一种视野引导的纠缠学习框架，在训练过程中整合结构与功能信号，学习功能信息增强的黄斑区视网膜神经纤维层表征，同时实现仅基于OCT的推理。在5372例MEEI配对检查中，视野引导的表型分析识别出9种临床特征明确的mRNFL表型，其进展速率存在显著差异（MD斜率-0.2至-1.8 dB/年，P<0.001），相比仅用OCT的表型聚类，FCM提升22%，GMM提升11%。在74077例UK Biobank影像的外部验证中，该方法的泛化性得到证实，风险关联性显著改善（r=-0.33 vs r=0.04）。遗传分析发现，相比仅用OCT的表型分析，该方法额外识别出12个青光眼相关基因位点。视野引导的纠缠学习可提升mRNFL表型分析的临床与遗传一致性，并广泛适用于多模态医学影像。 |
| 基于流行病学信息的图神经网络用于预测和解释可传播的医院获得性感染：一项回顾性队列与模拟研究 |
Vindas Yassine, Y. E. |
2026-05-12 |
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可传播的医院获得性感染（HAIs）源于患者、医护人员与临床环境之间复杂且随时间变化的相互作用。尽管图神经网络（GNNs）等数据驱动方法能有效建模这些接触，但它们常作为黑箱模型运行，忽视既有的流行病学原理，限制了可解释性与临床信任度。受物理信息神经网络启发，我们提出一种流行病学信息增强的图神经网络（EIGNN）框架，用于动态医院场景中患者层面的状态转换预测，以原则性方式将机制性流行病学模型整合至GNNs中。通过动态接触网络学习到的患者层面风险因素被联合用于推断潜在流行病学状态、预测多时间跨度的状态转换，并估计关键流行病学参数（包括传播率与恢复率）。我们在真实医院暴发COVID-19队列及两个模拟病毒性与细菌性HAIs的公开数据集上评估该方法。在多种架构与时间跨度下，EIGNNs的AUC-ROC最高达98.46%，同时提供可解释且符合机制一致性的洞察，为感染预防与控制提供了透明工具。 |
| 用于肯尼亚疟疾传播动态多状态分类的机器学习与可解释人工智能 |
Gogo, J. A. |
2026-05-12 |
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疟疾仍是撒哈拉以南非洲地区的主要公共卫生挑战，其传播强度存在显著时空差异，导致有效防控策略复杂化。准确划分传播状态对于指导针对性干预措施和强化早期预警系统至关重要。本研究利用肯尼亚47个县2015至2025年的月度面板数据，构建了疟疾传播状态分类的机器学习框架。基于发病率阈值将传播状态划分为四种具有操作相关性的类别。采用时间滞后特征训练了四种监督学习模型（多项逻辑回归、随机森林、极端梯度提升和支持向量机），并通过前向链式验证方案保持时间结构。模型性能通过准确率、宏平均F1分数、马修斯相关系数和布里尔分数评估，辅以校准分析。极端梯度提升模型表现最优：准确率0.9918，宏平均F1分数0.9647，马修斯相关系数0.9831，布里尔分数最低（0.0031），概率估计高度可靠。特征重要性分析显示，滞后发病率、植被指数、降水量和杀虫剂处理蚊帐覆盖率是最具影响力的预测因子。偏依赖分析揭示了传播动态中的非线性关系和清晰季节性模式。研究结果表明，机器学习方法能准确分类疟疾传播状态，同时为决策提供可解释且校准良好的输出。该框架为疟疾监测和资源分配提供了实用工具，建议在不同流行病学环境中进一步验证其泛化能力。 |
| FDA授权AI/ML医疗设备的三十年：持续的专业集中与护理交付差距（1995年至2025年） |
Golshani, P. |
2026-05-12 |
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美国食品药品监督管理局（FDA）维护着一份已获上市许可的、基于人工智能和机器学习（AI/ML）的医疗器械公开清单。此前发表的分析报告曾对早期时间点的该清单进行过研究，并指出放射学应用占据显著主导地位。我们对FDA在1995年9月至2025年12月期间记录的全部1430项AI/ML医疗器械授权进行了横断面分析，以描述授权设备的累计增长趋势、专科分布特征及制造商集中度。年度授权量从1995年至2014年间平均每年1.8项，增长至2023年至2025年间平均每年264项，仅2025年就记录了331项授权。由FDA放射学小组审查的设备占1430项授权中的1094项（76.5%），而占比最高的三个审查小组（放射学、心血管和神经学）合计占全部授权的90.6%。多个大型临床专科的授权设备数量极少，包括病理学（9项）、微生物学（6项）以及妇产科（4项）。精神科或行为健康审查小组未记录任何授权。在740家独立公司中，502家（67.8%）仅拥有一项授权设备，而13家公司（1.8%）占据了217项设备（15.2%）。累计监管记录显示，增长主要集中在图像密集型诊断专科，而许多在美国承担大量临床活动的专科代表性有限。这些发现可为政策讨论提供依据，探讨在哪些领域最需要投入监管、基础设施和数据集建设，以拓宽医疗AI的临床适用范围。 |