2026-05-18 每日论文
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| 标题 | 作者 | 发布日期 | PDF链接 | 摘要 |
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| 核受体肝脏受体同源物-1在肠道损伤后驱动肠道干细胞再生及UPR/内质网应激反应。 | Chen, H.-J. | 2026-05-18 | 干细胞更新和隐窝存活是肠道修复的关键调控过程。明确肠道愈合的关键调控因子对于开发新型上皮靶向疗法至关重要。我们此前发现核受体LRH-1（NR5A2）能维持肠道上皮健康并抵御炎症损伤。本研究通过谱系示踪技术及在Atoh1+分泌细胞谱系中选择性敲除LRH-1，在互补的体内外损伤-修复模型中证实LRH-1对肠道干细胞（ISC）再生至关重要。转录组学分析与通路研究显示内质网应激及未折叠蛋白反应（UPR）程序下调。通过建立新型体内模型探究LRH-1对肠道细胞反应的直接影响，我们鉴定出关键内质网应激反应基因Ire1和Xbp1为LRH-1的潜在靶点。综合结果揭示了LRH-1通过维持UPR的IRE1-XBP1通路来支持损伤诱导的去分化与ISC再生的新机制。我们的发现凸显LRH-1作为恢复炎症性肠病中上皮完整性的潜在治疗靶点。 | |
| 互惠约束将结构蛋白丰度与着丝粒周围卫星扩增耦合起来。 | Dudka, D. | 2026-05-18 | 长读长测序技术已实现对高度重复的着丝粒卫星序列及其物种间快速分化的精确测量1-7。大型卫星阵列通过随机扩增从较短阵列库中产生8,9，但理解限制此类扩增的选择压力仍是重大挑战。本研究以小鼠主要卫星序列为模型，揭示了雌性减数分裂中卫星拷贝数增加与保守结构蛋白丰度之间的相互功能约束。我们发现HMGA2（高迁移率族AT-hook蛋白2）富集于主要卫星序列，其表达水平与主要卫星拷贝数相关：相较于近缘物种斯氏小家鼠，小家鼠中两者均较高。为验证功能约束，我们通过敲低或过表达调控HMGA2丰度，并利用小家鼠/斯氏小家鼠杂交体系生成具有中间水平HMGA2表达和主要卫星拷贝数的卵母细胞。研究发现，在富含主要卫星序列的小家鼠卵母细胞中，HMGA2敲低会破坏主要卫星序列的包装，但在杂交卵母细胞中无此现象，表明拷贝数增加需要高HMGA2表达。相反，在主要卫星序列贫乏的斯氏小家鼠卵母细胞中，HMGA2过表达会破坏染色体分离，但在杂交卵母细胞中无此现象，表明高HMGA2表达需要扩增的主要卫星阵列。基于这些结果，我们提出共进化模型：卫星扩增受结构蛋白丰度约束，而蛋白丰度则受卫星阵列大小反向约束。 | |
| CAD重新编程核苷酸代谢，驱动心肌缺血/再灌注损伤中的氧化应激。 | Zhao, X. | 2026-05-18 | 心肌缺血/再灌注（I/R）损伤是决定梗死面积和临床预后的关键因素，但有效疗法仍十分有限。尽管代谢重塑是I/R病理的核心环节，但核苷酸生物合成的作用尚不明确。本研究发现嘧啶从头合成的多功能限速酶CAD是心肌再灌注损伤的未知调控因子。在模拟I/R过程中，CAD激活加剧心肌细胞死亡，而敲低CAD或药物抑制其在体外具有保护作用。机制上，CAD增强二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）依赖性电子传递，提高CoQH?/CoQ比值，促进复合体I反向电子传递（RET），从而放大线粒体活性氧。同时，CAD抑制嘌呤从头合成，导致嘌呤不足、DIS3L依赖性RNA降解及胞质活性氧产生。重要的是，心肌细胞特异性敲除CAD在体内可保护心脏免受I/R损伤。综上，这些发现确立了CAD作为连接核苷酸通量与双区室活性氧信号代谢枢纽的地位，并揭示核苷酸代谢是心肌I/R损伤的治疗靶点。 | |
| 成年秀丽隐杆线虫中，神经元内在和胶质通路调控感觉纤毛再生。 | Judge, K. | 2026-05-18 | 初级纤毛是以微管为基础的细胞器，对转导环境信号至关重要。虽然分裂细胞在退出细胞周期时会重新组装纤毛，但尚不清楚有丝分裂后细胞（如神经元）在体内损伤后能否再生这些结构以恢复功能，以及这一过程是否重现发育期纤毛生成。本研究表明，成年秀丽隐杆线虫中部分感觉神经元纤毛在条件性截断后能够再生并恢复神经元功能。这种再生受细胞内在和外在机制调控，这些机制部分不同于胚胎纤毛生成过程。我们发现保守的纤毛生成因子DAF-19 RFX转录因子在成年期纤毛维持中非必需，但对再生至关重要，部分通过转录上调特定纤毛内转运（IFT）基因实现。我们还发现，此前被认为参与轴突再生的DLK-1双亮氨酸拉链激酶和CEBP-1 C/EBP转录因子对纤毛高效再生不可或缺，但对纤毛生成无影响。最后，我们证明纤毛截断和再生动力学呈现神经元类型特异性，并受周围胶质细胞信号调控。我们的研究证实成熟神经元纤毛能在体内再生并恢复功能，并鉴定了调控成年动物这一过程的保守通路。 | |
| N-乙酰半胱氨酸部分拯救热应激骨骼肌细胞：一项公共数据的二次分析 | Oumo, D. | 2026-05-18 | 目的：N-乙酰半胱氨酸（NAC）是一种临床可用的抗氧化剂，在创伤诱导的高代谢状态（包括烧伤和挤压综合征）中具有潜在应用价值。然而，其对热应激骨骼肌细胞的作用尚未完全明确。本研究对公开数据集进行二次分析，以量化NAC对热应激诱导细胞损伤的保护作用。方法：我们重新分析了公开数据集（Lu J, 2024, Mendeley Data, doi:10.17632/wffrtcgbnx.1），该数据集包含21个观测值，涵盖三种条件：对照组（n=3）、单纯热应激组（HS, n=3）以及五种剂量（0.5-8.0 mM）的HS+NAC组（每剂量n=3）。主要结局指标为保护比[(HS+NAC - HS) / (Control - HS)]，其中1.0表示完全保护。统计分析包括单因素方差分析、Bonferroni校正的事后t检验、Cohen's d效应量和bootstrap置信区间。结果：热应激使细胞活力显著降低56.3%（对照组：100.0, SD 12.2 vs HS组：43.7, SD 5.1; t(4)=7.37, p=0.002, Cohen's d=6.02）。NAC呈现双相剂量反应，在2.0 mM时保护作用最强（66.7, SD 14.4），保护比为0.409（95% CI: 0.146-0.675），相当于对热应激损伤提供40.9%的保护。HS组与HS+NAC（2.0 mM）组比较显示大效应量（Cohen's d = 2.12），但因样本量较小未达到统计学显著性（p = 0.060）。单因素方差分析证实组间总体差异显著（F(2,18)=32.39, p<0.001）。结论：2.0 mM的NAC对热应激诱导的骨骼肌细胞损伤具有部分保护作用，其大效应量提示临床相关性，尽管统计效力有限。这些初步发现支持进一步研究NAC作为创伤诱导高代谢状态的辅助治疗。所有分析代码均已提供以确保可重复性。 | |
| 雌性减数分裂中着丝粒卫星阵列不对称性的功能后果。 | Ma, J. | 2026-05-18 | 着丝粒是由表观遗传指定的染色体位点，支持动粒组装，通常嵌入大型卫星DNA重复序列阵列中。近期端粒到端粒的基因组组装揭示了染色体间及个体间着丝粒卫星阵列的广泛变异，但这种变异的功能意义尚不明确。为探究卫星阵列大小对着丝粒功能的影响，我们构建了杂交小鼠模型，使携带不同大小阵列的同源染色体在减数第一次分裂中配对，从而在每个减数二价体上形成阵列大小不对称。当极小阵列与中等大小阵列配对时，我们发现阵列大小不对称导致着丝粒染色质及与纺锤体微管相互作用的功能不对称，出现后期I滞后染色体，并增加MII卵母细胞的非整倍体率。相反，极大阵列与中等阵列配对则不会导致功能性着丝粒不对称。这些结果共同提示一种阈值模型：着丝粒阵列大小在较宽范围内可被耐受，但最小阵列在减数分裂中与较大阵列配对时会产生功能限制。 | |
| 替代速率变异，而非隐藏的旁系同源，驱动了系统发育网络推断中的假杂交信号。 | Li, B. | 2026-05-18 | 系统发育网络推断方法越来越多地被用于从基因组数据中检测杂交和基因流，但其对常见模型违反来源的稳健性仍缺乏充分描述。我们开展了一项模拟研究，评估隐藏旁系同源性和替换速率变异对两种广泛使用的网络推断方法（ADMIXTOOLS 2中的find_graphs和SNaQ）的影响。基于从经验爬行动物系统发育校准的八物种物种树，我们在不同水平的隐藏旁系同源性（从无到强）和三种速率变异水平（无、基因特异性和谱系特异性）下模拟数据。研究发现，在所检验条件下，隐藏旁系同源性对网络推断影响有限：两种网络方法均正确倾向于无网状进化的树模型，且ASTRAL每次都恢复了正确的物种树。相比之下，谱系特异性速率严重偏倚了find_graphs，使最差f统计量残差远超标准接受阈值。SNaQ在几乎所有条件下均正确选择树模型，但在谱系特异性速率下，其包含一次网状进化事件的网络显示真实物种树的概率较低。我们还发现，即使无速率变异，find_graphs的标准最差残差阈值3也会导致膨胀的第一类错误，建议在每个研究系统中对该阈值进行经验校准。 | |
| 植物泛基因组基因家族鉴定中的方法学陷阱可能导致有偏的进化推断。 | Liu, S. | 2026-05-18 | 在全基因组水平上的基因家族鉴定常采用序列相似性聚类，但缺乏系统发育或共线性信息，可能导致进化推断产生生物学误导。本研究利用401份水稻泛基因组材料中的五个转录因子家族（bHLH、MYB、NAC、WRKY、MADS-box），比较了不同聚类策略：单独使用OrthoFinder、cd-hit、MMseqs2，以及基于OrthoFinder指导的cd-hit或MMseqs2优化方法。仅基于序列相似性的方法会合并不同的直系同源群，且生成的直系同源群数量少于整合图论直系同源推断的方法。以OrthoFinder为参照，聚类冲突在不同家族间差异显著，MADS-box家族约14%而MYB家族约57%，且与蛋白质长度差异相关。核心、外壳和云基因的分类结果因方法不同而显著变化，尤其在MYB、NAC和WRKY家族中。关键的是，核心基因的Ka/Ks分布对方法高度敏感，采用直系同源感知方法可获得更趋同且变异更小的选择压力估计值，而非核心基因的估计值则保持稳健。这些发现表明，忽视基于图论的直系同源群推断会放大方法学伪像。我们建议采用两步策略：先进行基于图论的直系同源群划分，再通过序列相似性优化，以在泛基因组规模基因家族研究中平衡进化准确性与分辨率。 | |
| 选择有意义的基因组：基于单倍型的迭代泛基因组扩展优先级排序 | Marone, M. P. | 2026-05-18 | 背景 随着泛基因组接近饱和，识别能贡献新序列信息的额外基因组变得越来越困难。当前的样本选择策略通常依赖全局多样性指标或变异计数，并未明确考虑现有泛基因组的组成——这一局限性在泛基因组日趋成熟时愈发凸显。本文提出SelHap，一种基于单倍型的分析流程，利用全基因组测序数据，根据样本相对于既定背景贡献新单倍型的能力进行优先级排序，从而实现定向且迭代的泛基因组扩展。结果 我们将SelHap应用于大麦泛基因组，以76个已组装基因组为背景，从大规模全基因组测序群体中筛选新样本。通过该方法，我们生成了19个经SelHap筛选样本及17个基于历史育种重要性选出的优良品系的染色体级别基因组组装。在多项基准测试中，基于SelHap的选择始终能更显著地增加非冗余（单拷贝）泛基因组序列，表明优先考虑相对于现有背景的单倍型新颖性可最大化未表征序列含量。结论 通过将复杂的单倍型聚类结果转化为可解读的摘要和排序候选列表，SelHap为定向泛基因组扩展提供了实用框架。除样本选择外，SelHap还可促进不同群体间的祖先与种质比较。随着全基因组测序数据日益普及，SelHap通过明确靶向此前未表征的序列空间，为扩展成熟泛基因组提供了可扩展且可解读的解决方案。 | |
| 对FANTOM CAGE数据的深入分析揭示了转录起始位点协同部署枢纽的层级模式及其在癌症中的失调。 | Meduri, R. | 2026-05-18 | 多个转录起始位点的选择性部署是人类转录组的主要调控特征。FANTOM CAGE数据显示近乎普遍的TSS部署简约性，这种特性在癌症中被破坏。我们近期发现TSS部署对基因功能、无效上游转录及细胞生物合成状态具有敏感性。FANTOM CAGE数据的模式可揭示TSS协同部署的潜在机制。我们提出并验证了部分TSS可能发挥类似增强子启动子的功能，作为多个其他启动子转录活性的协变中枢。通过基于神经网络的CAGE数据深度分析，我们发现非癌组织通过类似增强子启动子的TSS核心实现转录协同部署，这些TSS通常邻近起始密码子，并呈现增强子样转录因子结合位点特征。与癌症CAGE数据的比较显示，集中化的增强子启动子核心在癌症中被破坏，多个远端TSS取代了近端TSS核心。我们提供证据表明核心TSS富含YY1和CTCF结合位点，并与编码转录因子的基因相关。研究结果表明TSS部署的协变性对转录资源成本敏感，非癌组织中TSS协同部署的简约性设计依赖于近端TSS，而该机制在癌症中遭到严重破坏。 |
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| 伊贺市基于人群的队列研究基线特征——伊贺市队列研究 | Hishida, A. | 2026-05-18 | 我们于2013年3月至2014年7月在伊贺市开展了一项基于人群的基因组队列研究，命名为伊贺市队列研究。该研究在伊贺市民的配合及伊贺市综合医院医务人员的支持下，与日本多机构协作队列研究（J-MICC）合作招募了1578名参与者，旨在基于个体基因组信息建立个性化疾病预防的证据。在获得知情同意后，采用基于J-MICC研究实际使用的问卷进行访谈，收集了吸烟行为、饮酒习惯、体力活动、食物摄入（食物频率问卷，FFQ）及包括教育背景在内的社会经济状况（SES）等信息。生物样本与健康体检样本同步采集，包括血清、血浆及经离心处理后提取基因组DNA的白细胞层。同时，我们为伊贺市民开展了幽门螺杆菌（HP）根除公共服务，并正在进行用于癌症早期发现的微创诊断检测研究。剔除不合格及退出参与者后，目前仍有1505名受试者接受随访。该队列研究收集的数据有望有效促进伊贺市民及日本国民的健康。 | |
| 基于RMSSD的自适应音乐疗法（Skitii）在减轻头颈癌患者治疗相关焦虑中的有效性：一项随机对照试验方案 | Adhikari, P. | 2026-05-18 | 背景：头颈癌患者在积极治疗期间，65-85%的病例会出现临床显著的焦虑和抑郁。当前的支持性护理缺乏个性化、实时的非药物干预措施。Skitii是一种新型心率变异性自适应音乐治疗系统，通过Polar H10胸带传感器持续监测RMSSD（连续差值的均方根），实时选择音乐，以促进副交感神经恢复（RMSSD >=30ms）。方法：这是一项在印度芒格洛尔耶纳波亚医学院医院开展的前瞻性、开放标签、随机对照试验（1:1分配）。纳入标准为年龄18-75岁、确诊头颈癌（任何亚部位，I-IV期）、接受放疗和/或化疗、基线存在心理困扰（HADS >=8或NCCN痛苦温度计>=4）的成人患者。参与者被随机分配至Skitii自适应音乐治疗组（每次20分钟，每日3次，持续3周）或静态音乐治疗对照组。Skitii采用两阶段算法：第一阶段（0-2.5分钟）以心率作为压力代理指标进行即时音乐选择；第二阶段（2.5-20分钟）在生理状态变化>=20%时，每2.5分钟根据RMSSD调整音乐。主要终点为第3周的HADS-焦虑评分和静息RMSSD。样本量为70例（每组35例），检验效能80%，可检测2.5分的HADS差异（标准差=3.8，α=0.05，脱落率15%）。分析采用协方差分析，意向性治疗原则。讨论：这是首个评估基于RMSSD的自适应音乐治疗在癌症患者中效果的随机对照试验。主动对照组设计可分离自适应算法相对于单纯音乐暴露的效应。若结果阳性，将支持一种结合客观生理监测的可扩展、经济有效的支持性护理干预措施，并为Skitii在印度获得CDSCO B类医疗器械批准提供临床证据基础，未来计划申请CE标志和美国FDA认证。试验注册：印度临床试验注册中心CTRI CTRI/2025/11/116732 | |
| 一项基于美国大型社区队列的研究：心脏代谢风险与大脑结构发育的关联 | Beck, D. | 2026-05-18 | 目的：心血管代谢风险因素在儿童和青少年时期已可检测，但其与发育中大脑的关系仍不明确。本研究检验了10至17岁青少年中较差的心血管代谢健康状况是否与大脑结构及微结构发育相关。方法：利用青少年大脑认知发展研究数据，我们分析了3,527名参与者的4,433次观测数据（单次观测：2,745人；两次观测：658人；三次观测：124人）。将人体测量指标（体重指数、腰围）、心血管指标（收缩压、舒张压、静息心率）和代谢指标（糖化血红蛋白、高密度脂蛋白胆固醇）与全脑皮质厚度、表面积、白质各向异性分数及平均弥散率进行关联分析。采用贝叶斯多层模型估算主效应和时间交互效应，并通过敏感性分析检验个体内变化、对下一波次的前瞻性预测，以及用青春期状态替代实际年龄。结果：较高静息心率与较高平均弥散率相关，且该关联随时间增强。较高腰围与较大表面积相关。其他心血管代谢指标支持零假设，敏感性分析未发现心血管代谢健康指标在波次间的变化与同期脑部变化存在关联或能预测后续脑结构。结论：在儿童晚期至青少年期，大脑结构对心血管代谢风险指标的短期变化基本不敏感。 | |
| 在整个青春期，大脑年龄与内化及外化症状之间的同步性 | Beck, D. | 2026-05-18 | 青春期是神经生物学和行为快速变化的时期，但偏离正常大脑成熟轨迹与精神病理学之间的关系仍不明确。利用青少年大脑认知发展研究数据，我们将大脑年龄预测与双变量潜变量增长曲线模型相结合，考察大脑成熟偏差是否与儿童晚期至青春期的心理健康相关。基于四次追踪（8-17岁）的T1加权、弥散、静息态功能磁共振及多模态磁共振数据估算大脑年龄；通过十次追踪的简要问题监测表评估症状。在T1、弥散磁共振及多模态模型中，大脑成熟偏差与症状呈现协调的非线性发展。大脑逐渐偏离年龄预期成熟轨迹的青少年，其症状轨迹也呈上升趋势。效应量介于小到中等，女性内化症状最稳定（r=0.15-0.23），而外化症状在两性中均呈现更广泛的非线性关联（r=0.15-0.32）。截距水平关联较弱且不一致，仅特定模态的外化症状存在关联（r=0.08-0.09）。经多重比较校正后，正式检验未发现稳健的性别差异。结果表明，青少年精神病理学易感性与大脑成熟速率的非线性变化关联更强，而非大脑年龄的固定差异。 | |
| 可溶性CD27作为严重精神疾病中自身免疫性疾病的指标 | Lindqvist, I. | 2026-05-18 | T细胞活化可能加剧严重精神疾病。可溶性CD27（sCD27）——作为多种自身免疫疾病中T细胞活化和疾病活动的标志物——被评估用于区分特定严重精神疾病患者、多发性硬化症（MS）患者及对照组的T细胞活性。我们假设sCD27水平升高与合并自身免疫疾病（AID）相关。在疑似免疫共病富集人群（免疫精神病学队列IP，n=115）和MS患者（n=37）的脑脊液（CSF）和血液中检测sCD27，两组水平均高于年龄匹配的手术对照组（n=154）。sCD27阳性（sCD27+）定义为数值超过对照组97.5%分位值。IP组中23%为CSF sCD27+、15%为血液sCD27+，而MS组中88%为CSF sCD27+、22%为血液sCD27+。CSF-sCD27+被确认为MS的敏感标志物。在IP组中，CSF-sCD27+与合并AID（X2=4.847，p=0.028）及AID疾病活动度（OR=5.14，p=0.029）相关。当联合分析CSF和/或血液sCD27+时，与AID的关联性更强（X2=8.559，p=0.003）。IP组中CSF-sCD27+还与脑脊液细胞增多、CSF-总tau蛋白及CSF-NfL相关。在严重精神疾病患者中，sCD27+病例更可能合并AID及CSF中已确立的神经炎症标志物。联合分析CSF和血液可提高AID检测的敏感性和特异性，提示存在区室化T细胞活化。精神症状可能先于躯体症状出现——或成为AID的主要表现——而sCD27是识别该亚组的候选标志物。 | |
| 注意力缺陷多动障碍中的Theta-Beta比值：一项多元宇宙分析 | Strzelczyk, D. | 2026-05-18 | 注意缺陷多动障碍（ADHD）影响全球5-7%的儿童，但诊断仍依赖临床行为评估。基于脑电图（EEG）的θ/β比值（TBR）长期被提议作为ADHD的补充神经生物学标志物，其依据是患病儿童中TBR升高的报告。然而，累积证据对这些发现的稳健性和普适性提出质疑，指出其对方法学选择高度敏感。本研究采用多宇宙分析系统量化研究者自由度如何影响TBR与ADHD关联的结论。基于两个独立的大规模数据集（健康脑网络：N=1,499；验证样本：N=381），我们评估了576种理论可行的分析规范，涵盖记录条件、参考方案、频带定义、非周期性（1/f）活动处理、感兴趣区域、样本纳入标准及协变量规范。跨多宇宙分析发现，TBR的组间差异高度依赖于分析选择，诊断的主效应缺乏稳健证据，表明健康对照组、ADHD注意缺陷型与ADHD混合型之间无可靠差异。显著效应主要出现在与年龄和个体α频率（IAF）的交互作用中，尤其是当TBR源自未校正非周期性的功率或非周期性信号本身时。这些交互模式在两个独立样本中均得到复制，并在ADHD的分类和维度定义下均可观察到。综上，本研究表明既往报告的TBR效应主要由非周期性活动变异性和IAF驱动，而非θ-β振荡动力学的真实差异。我们的结果挑战了TBR作为ADHD可靠独立生物标志物的解释，并强调了多宇宙方法在评估异质性临床人群中候选神经生物学标志物的重要性。 | |
| MAP-DyS：一种用于在亚型研究中映射分析决策路径的交互式框架 | Leung, A. Y. | 2026-05-18 | 亚型分析方法广泛应用于心理学与认知研究，通过共享行为或认知特征将个体划分为亚组，尤其在应对发展性阅读障碍等发展性条件的异质性时。然而，亚型分析涉及众多方法论决策，包括理论模型选择、数据预处理策略、绩效指标及统计技术。这些分析决策的变异性可能导致亚组识别不一致，并增加跨研究比较的复杂性，但此类方法论变异性鲜少被系统梳理。为支持亚型研究中分析决策路径的透明化审查，我们开发了开源交互式Shiny应用MAP-DyS，使研究者能够探索并比较不同亚型研究的方法论选择。为展示该方法，我们通过系统检索四个学术数据库汇编了发展性阅读障碍亚型研究语料库，并提取了这些研究中报告的关键分析决策点。所得数据集揭示了理论模型、预处理流程、统计方法及报告亚组的显著变异性。MAP-DyS允许用户交互式可视化这些决策路径，并考察不同方法论配置在文献中的呈现方式。通过使分析变异性透明化且可导航，该工具支持研究者批判性评估现有亚型实践，并设计更透明、可复现的亚型研究。尽管以发展性阅读障碍研究为例，该框架旨在适用于采用亚型或分类方法的其他心理学与行为研究领域。 | |
| 单细胞遗传学识别出复杂性状和疾病中细胞类型特异性的效应基因 | Henry, A. | 2026-05-18 | 全基因组关联研究（GWAS）在揭示复杂性状的遗传基础中发挥了关键作用。当与表达数量性状位点（eQTL）定位相结合时，可通过基因调控机制识别GWAS位点内的效应基因。近期单细胞eQTL（sc-eQTL）研究表明，基因表达的遗传效应常具有细胞类型和亚型特异性，这为揭示传统GWAS及混合组织eQTL研究中可能被掩盖的效应基因的上下文特异性作用提供了契机。本研究利用TenK10K一期项目的sc-eQTL定位结果，从28种外周免疫细胞类型中鉴定的12,266个eGene中，优先筛选出与69种疾病和31种生物标志物性状相关的效应基因。通过孟德尔随机化（MR）和共定位分析，我们构建了预测效应基因目录及其对性状的定向效应估计（按细胞类型分辨率），涵盖疾病性状的54,245个关联（涉及5,270个基因和28种细胞类型）以及生物标志物性状的348,103个关联（涉及9,581个基因和28种细胞类型）。通过量化单细胞和细胞类型层面的多基因富集，我们识别出免疫细胞对免疫相关疾病和全身性疾病的差异化贡献，并揭示了克罗恩病与COVID-19在树突状细胞亚型中的多基因富集差异。与临床药物开发数据的整合分析表明，针对本研究中基因-性状关联的治疗性化合物获得监管批准的可能性是其他化合物的两倍。以克罗恩病为例，我们展示了基于人群的sc-eQTL数据如何精准定位风险位点、效应基因和细胞类型，从而补充疾病组织样本的研究发现。本研究为理解疾病细胞类型特异性遗传结构及指导治疗发现提供了基础性资源。 | |
| 大片段远端缺失破坏CDKN2A增强子并易患黑色素瘤 | Johansson, P. A. | 2026-05-18 | 有害的CDKN2A胚系变异约占家族性黑色素瘤病例的40%，而CDK4、BAP1及端粒维持基因的罕见变异共同解释了约10%的家族性风险。我们通过对来自89个多病例家族（已知易感基因变异阴性）的305例黑色素瘤病例进行测序，试图发现新的高外显率易感变异。在一个家族中，皮肤黑色素瘤与DMRTA1基因（p.Glu383Gln）的罕见变异共分离，该变异位于9号染色体CDKN2A上游不足480kb处。全基因组测序进一步揭示了一个基因间234kb缺失，该缺失在四代21例患者中的18例中与黑色素瘤共分离。后续研究又发现10个携带该缺失的家族，且缺失与黑色素瘤共分离。预测该缺失区域包含调控序列，并与CDKN2A启动子区域存在相互作用。对预测增强子区域进行平铺CRISPR抑制实验证实，远端上游缺失与CDKN2A的相互作用导致p16转录本mRNA表达下降。缺失携带者受影响的染色体上p16 mRNA表达近乎完全丧失。这一远端非编码缺失是黑色素瘤最常见的奠基者变异之一，并揭示了调控p16表达的新机制。建议对黑色素瘤高风险个体进行该缺失的常规筛查。 | |
| 共享MHC免疫遗传信号通过慢性高炎症负担-代偿性免疫耐受失调将衰老、类风湿关节炎和带状疱疹联系起来。 | Yao, X. | 2026-05-18 | 流行病学研究将衰老和自身免疫性疾病与带状疱疹（HZ）风险增加相关联，但其共享的遗传基础仍不明确。本研究整合了多变量衰老潜在因子（mvAge）、类风湿关节炎（RA，代表自身免疫性疾病）及HZ的大规模全基因组关联研究（GWAS）数据，并结合多组学数量性状位点分析。通过连锁不平衡感知共定位和孟德尔随机化（MR）分析，我们鉴定出一个由rs1800628标记的共享多效性主要组织相容性复合体（MHC）信号。全表型组关联研究（PheWAS）和网络分析表明，该信号驱动系统性免疫重塑，特征表现为促炎介质增加、T细胞调节标志物升高及淋巴细胞计数减少。这种多效性遗传变异可能改变终身免疫调节轨迹，加速衰老并使个体易患自身免疫性疾病和水痘-带状疱疹病毒（VZV）再激活。这些发现支持"高炎症负荷-代偿性免疫耐受失调"的终身模型，从机制上解释了衰老、自身免疫与HZ流行病学重叠现象，为早期免疫再平衡干预提供了概念框架。 |