2026-08-06 每日论文
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| 基于强化学习的持久图空间随机动力学 | Farzana Nasrin | 2026-08-06 | 持续图（PDs）提供了多尺度拓扑结构的稳定且可解释的摘要。尽管在PDs的统计分析方面已取得显著进展，但现有文献通常将图视为静态对象，并为PD空间上的概率建模和随机演化提供有限的框架。我们引入了一个用于PD空间上随机动力学的强化学习框架，其中图通过拓扑感知的局部编辑操作进行演化。该动力学在具有可变基数的有限PD空间上定义了受控马尔可夫过程。我们建立了诱导马尔可夫链不可约、非周期且几何遍历的条件，这意味着PD空间上存在唯一的平稳概率律。为了引导动力学朝向科学相关的拓扑目标，我们制定了涵盖分布匹配、任务特定拓扑统计和结构保持压缩的目标。由此产生的奖励平衡了任务特定分布目标、图保真度和复杂度降低，并提供了一个用于自适应拓扑简化和概率建模的框架。在合成和神经影像PDs上的实验表明，所提出的框架能够在降低图复杂度的同时保留主要拓扑结构。 | |
| TLNM：使用Mask R-CNN从智能手机照片中进行外部验证的牙齿检测、编号和分割 | Arash Nedaei | 2026-08-06 | 口腔健康问题影响全球数十亿人，但专业牙科护理的成本和获取途径有限，阻碍了预防性口腔保健的开展。相关研究依赖临床级X光片或口腔内摄像头图像，这些资源对公众自我筛查不可用。本研究提出了一种用于智能手机照片的牙齿定位和编号模型。我们开发了一个定制的基于掩膜的区域卷积神经网络（Mask R-CNN）流程，并在1,272张标注的智能手机图像上进行了训练。为应对患者生成健康数据的变异性，该流程整合了两种基于领域知识的机制：一种掩膜灰度世界白平衡算法以减轻人工色偏，以及一种解剖约束检测层以强制结构有效性并抑制假阳性。评估包括四个阶段：内部留出测试、独立外部测试、描述性消融研究以及使用相同内部测试集的基于折的训练稳定性分析。在内部测试集上，模型实现了实例掩膜AP@50为0.818，类别感知PQ为0.780，操作F1为0.884。训练稳定性显示模型间变异有限：在十次运行中，实例掩膜AP@50的标准差为0.009。在外部数据集上，尽管人群、传感器和采集协议存在差异，模型仍实现了实例掩膜AP@50为0.901，类别感知PQ为0.832，操作F1为0.928。推理流程作为开源、容器化的API提供。这些结果表明，消费级智能手机图像能够支持自动化的牙齿级解剖映射，为资源受限环境中的远程筛查和远程牙科提供可扩展、潜在低成本的基礎。 | |
| 视觉工具使用的幻象：图像思维的一种因果审计 | Zhiheng Wang | 2026-08-06 | “以图思考”范式赋予多模态大语言模型主动视觉操作能力，如裁剪与缩放。然而，使用这些操作的模型往往相比直接推理仅获得边际或负面的增益，同时产生显著更高的令牌成本。它们还可能反复裁剪无关区域，并在直接推理能正确回答的问题上失败。我们探究返回的视觉证据是否对答案产生因果影响。为回答此问题，我们将视觉工具使用形式化为一个因果图，区分观察介导路径与行动引发的捷径。随后，我们通过三个层面的干预进行审计：策略层（比较工具使用与直接推理）、轨迹层（在展开过程中破坏所有观察）和步骤层（在固定前缀下反事实替换单个观察）。我们的步骤层估计量——视觉证据增益——隔离了每个返回观察的贡献。在六个代表性模型和五个细粒度感知基准上，我们揭示了策略校准不足及其两种失败模式。在“不看而呼”中，返回的观察对答案无因果效应。在“不规划而看”中，观察具有信息性但调用计划不连贯。轨迹层诊断分解了策略层准确率增益，并显示该增益集中于校准良好的少数情况。我们将此差异称为视觉工具使用的幻觉：尽管总体准确率有所提升，视觉工具使用在广泛的展开中并非因果有效。代码可在 https://github.com/OpenCausaLab/CauAudit 获取。 | |
| 在效用约束下提升合成临床基准的真实性 | Omid Bazgir | 2026-08-06 | 面向企业AI代理的合成临床基准能够通过现有实用性检查，但仍可能在结构上不切实际，尤其是在隐私敏感的医疗环境中，操作数据难以获取。我们研究如何在不破坏实践中已使用的下游实用性检查的前提下改进此类基准。我们将基准修订定义为受实用性约束的真实感提升：数据集变更应增加真实感，同时保持在操作实用性下限之上。我们在一个基于Synthea生成患者、通过演示电子健康记录工作流执行并由与操作数据相同的下游管道处理的护理缺口基准上实例化了这一想法。真实感通过缺失结构、简洁性、结构合理性和人群对齐来衡量。基线基准极为薄弱：采样对缺失率为79.44%，仅12.75%的行可操作，38.94%的患者无可操作度量，前三令牌集中度达到100.0%。两种确定性修订在保持当前实用性下限的同时改善了这些面板，而一种朴素的密集化控制则保留了不切实际的模板化。我们进一步表明，内部基准真实感和对聚合操作参考的源保真度是相关但不同的目标。这些结果表明，合成基准质量应被显式优化，实用性应被视为一个约束条件，而非真实感的充分证据。 | |
| OTLesMix：用于生成多样形状和位置合成病灶的Wasserstein重心与最优传输映射 | Robin Trombetta | 2026-08-06 | 过去十年间，深度学习的发展彻底革新了医学影像分割领域，使得从大量数据中提取精确描述符以表征病理成为可能。数据增强被广泛视为改善模型训练的一种技术，它包含简单变换如空间操作或强度调整，以及更高级的合成技术。其目标是从现有数据集中生成新的逼真样本，以丰富训练期间使用的图像多样性。其中，若干方法提出了不同的混合策略来组合真实样本。然而，它们的一个主要缺点是生成的病变形状和位置变异性有限。在本工作中，我们引入了一种新颖的图像合成方法，名为OTLesMix，该方法利用Wasserstein重心和最优传输计划来生成逼真且多样的样本。我们在三个脑病变分割任务上评估了该方法，与未使用合成数据训练的模型相比，Dice分数提升了2.9至6.6个百分点，并超越了最先进的基于混合的方法。 | |
| 基于条件查询的假设检验：可学习性与交互的价值 | Zonghuan Xu | 2026-08-06 | 模型评估可以在观察任何响应之前固定所有测试，或利用早期响应选择后续测试。我们在有限结果空间$\mathcal{X}$（其中$|\mathcal{X}|=N$）的条件查询模型中研究这一选择。首先，我们询问哪些分布类对能够被可靠区分。然后，我们询问当所有查询事件必须预先固定时，需要多少额外查询才能匹配自适应测试器。我们证明，当且仅当两个类在其成对条件概率上具有正分离时，可学习性成立。当此分离为零时，最优最坏情况误差恰好为$1/2$，且在任何有限查询预算下均如此。对于任何$T$查询自适应策略和任何$\rho\in (0,1)$，我们构造一个随机非自适应程序，使用$O(N^2(T + \log(1/\rho)))$对查询，这些查询在任何响应被观察之前选择。其模拟转录在总变差距离上，相对于自适应转录，在模型中的所有分布上均匀地保持在$\rho$以内。我们还构造了一个匹配族，具有恒定的自适应查询复杂度和$\Omega_\varepsilon(N^2)$的非自适应查询复杂度。因此，最坏情况固定误差自适应差距为$\Theta_\varepsilon(N^2)$。这表明交互可以将所需测试数量减少二次因子，但交互式评估的明显指数分支并不会产生指数查询优势。 | |
| RxnCLF：面向改进反应性预测的对比变换感知反应基础模型 | Yiting Zheng | 2026-08-06 | 反应产率预测仍具挑战性，因为标记数据稀缺，且反应空间既组合庞大又分布稀疏，限制了现有反应表示的泛化能力。基于字符串、指纹和图谱的反应编码仅部分捕捉化学转化，使得对复杂底物反应的准确预测变得困难。我们提出反应对比学习基础模型（RxnCLF），一种用于反应表示学习的自监督对比框架。RxnCLF构建于凝聚反应图（CRG）之上，该图将反应物和产物信息统一为单一图，使模型能够学习明确且丰富的转化结构，而非不连通的图。在170万条Pistachio反应上预训练后，RxnCLF学习到一个紧凑且连续的潜在空间，同时捕捉反应中心特征和更广泛的侧链上下文，使其具有转化感知性和化学可解释性。在多个产率预测基准上微调，包括Buchwald-Hartwig、Pd催化的BH偶联，以及专有的HTE C-N偶联和酰胺形成数据集，RxnCLF始终优于基于图和序列的基线，提升了R2并实现了整体最佳性能。我们的结果凸显了基于CRG的RxnCLF作为可扩展反应基础模型的潜力，有望在更广泛的反应空间中泛化，并支持多样化的下游反应信息学任务，包括区域选择性预测、对映选择性预测和反应条件优化。 | |
| MASS：具有权威共享状态的多玩家世界模型 | Ziqi Cai | 2026-08-06 | 当前视频世界模型在多玩家环境中表现不佳，因为它们将世界状态与视角相关的视觉潜在变量纠缠在一起，导致计算冗余、视角不一致和可扩展性差。我们提出MAS（具有权威共享状态的多玩家世界模型）来解决这一限制。受多玩家游戏架构启发，MAS将世界动态与视角渲染分离。一个学习到的逻辑引擎从联合动作中推进全局、权威的类型化状态，无需任何手写转换函数，作为唯一的循环记忆和同步参考。基于这一共享状态，一个学习到的渲染引擎按需为任何请求的视角生成独立且一致的视图。这种显式分离使MAS在匹配的多玩家贪吃蛇基准测试中，相比最先进的多视角基线，实现了更高的状态准确性和更低的跨视角不一致性。它推进了包含1,024个并发玩家的预测世界，持续10,000个循环步骤。我们的结果表明，显式的权威状态建模为可扩展且一致的多智能体世界模拟提供了实用基础。 | |
| MetaboLLM：一种面向代谢组学的专用大语言模型，用于生化知识整合与预测性代谢物图谱构建 | Dohyun Ku | 2026-08-06 | 代谢组学知识分散在多种异构资源中，难以转化为预测性表示。我们开发了MetaboLLM，一种通过持续预训练、监督微调和结构化检索适配的代谢组学专用大语言模型，以及MetaboLLM-GIN，后者利用图同构网络将生成的生化描述转换为代谢物图，用于患者水平预测。在四个骨干家族中，MetaboLLM在代谢组学知识、关系和描述任务上均优于相应的基础模型和医学适配模型，并成功迁移至外部公共基准。MetaboLLM-GIN在冠状动脉旁路移植术后应激性高血糖预测（AUC 0.8616）和绝经后激素方案分类（AUC 0.8123）中取得了最高AUC，优于传统模型、替代图构建方法以及由未适配或非检索LLM配置生成的图。模型解释进一步在两个应用中产生了具有生物学意义的发现。这些结果表明，领域专用语言模型能够将异构生化知识组织为可预测且可解释的代谢物图表示。 | |
| 面向可部署的孟加拉手语识别：基于专家验证数据与轻量级注意力模型 | Saad Ahmed | 2026-08-06 | 孟加拉国的聋人和听力障碍人士主要通过孟加拉手语（BdSL）进行交流。在个人设备上实现自动BdSL识别，可以拓宽教育和服务的获取渠道。现有系统使用受控环境数据集，缺乏专家验证，且采用重量级预训练骨干网络，不适合设备端使用。我们引入了RSBdSL38，包含10,874张经专家验证的图像，覆盖所有38种BdSL手语手势，代表孟加拉字母表的51个字母，数据来自孟加拉国三所特殊需求学校的真实手语者。我们提出了一种轻量级基于注意力的卷积网络，参数量为298,470，由分组瓶颈残差块、通道和空间注意力、多尺度深度手部特征块、双池化和Swish激活函数构建。该网络从零训练，达到96.37%的准确率（五个随机种子下95.72% ± 0.54%），在相同协议下，与九种ImageNet预训练高效架构中最佳者相比，仅差1.08个百分点，而参数量减少了8.5至68倍，MACs减少了1.3至21.7倍。重新训练后，在六个公开BdSL基准上达到92.95%至98.33%的准确率，在合并语料库上达到97.04%，在BdSL-38上零样本准确率为76.25%。移除任何架构阶段会导致7.61至89.30个百分点的性能下降，而训练方案调整最多影响3.17个百分点。Grad-CAM结合删除-插入和权重随机化检查确认预测遵循手语手部动作。一个排除6名手语者（共36名）的独立手语者分割测试达到85.18%的准确率。量化至0.48 MB后，在商用智能手机上以15.5 MB的内存占用，每张图像处理时间为3.98毫秒。综上，RSBdSL38和我们的从零训练模型将基准准确率转化为可部署的无障碍应用，成本仅为预训练骨干网络的一小部分；数据集、代码和模型均已发布。 |
bioRxiv
| 标题 | 作者 | 发布日期 | PDF链接 | 摘要 |
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| 人类蛋白质编码重复基因的泛基因组发现与特征分析 | Ren, L. | 2026-08-06 | 蛋白质编码基因映射到高同一性片段重复（SDs）一直难以注释和表征，并且是人类泛基因组中发现的大多数先前未知蛋白质编码基因的来源。在此，我们结合长读长组装的人类基因组（298个）和长读长转录组数据（来自83个组织的56亿全长cDNA），对493个基因家族进行系统发育分析，发现2713个可能拷贝数多态性基因，这些基因不存在于人类参考基因组中。对于可分配旁系同源特异性的参考SD基因家族，我们发现60.0%有表达并维持开放阅读框，其中45.7%在脑、胚胎或睾丸中高表达。我们修订了386个基因模型，包括150个在现有T2T-CHM13基因注释中缺失或不同的基因，以及236个（35.1%）假基因被重新归类为蛋白质编码基因，因为我们发现了转录、开放阅读框和染色质可及启动子的证据。我们发现24.2%的SD基因在拷贝数和氨基酸突变方面表现出约束证据。这些约束基因中的大多数是祖先基因，而人类谱系中最近出现的衍生重复基因中只有16.2%显示出约束证据。泛基因组提供了无与伦比的特异性来理解SD基因中的遗传变异，使我们能够区分功能性基因和假基因，并突出人类进化中最近期出现的潜在基因创新。 | |
| 溶酶体相关细胞器基因在秀丽隐杆线虫细菌感染期间对线粒体转化是必需的。 | Cohen, J. D. | 2026-08-06 | 检测并响应致病细菌是真核细胞的一项基本功能。作为源自细菌的细胞器，线粒体携带脂质、蛋白质以及铁等细菌生长所需的分子，因此容易受到致病菌的攻击。事实上，在细菌感染的早期阶段，线粒体的形态和功能常常发生改变。然而，致病菌攻击触发线粒体反应的机制尚不清楚。在此，我们证明致病菌金黄色葡萄球菌或铜绿假单胞菌感染，或低氧条件，会导致宿主秀丽隐杆线虫中线粒体网络的重塑。我们的分析发现，溶酶体相关细胞器（LRO）基因是这种重塑所必需的，并表明LROs还促进下游感染反应基因的表达。 | |
| 空间转录组学在微解剖分辨率下解析正常人类乳腺中的导管TREM2+和基质FOLR2+巨噬细胞 | Kim, E. K. | 2026-08-06 | 巨噬细胞的特性与其在局部微环境中的驻留生态位紧密相关，从而执行专门功能。在乳腺中，巨噬细胞参与上皮发育与重塑、免疫监视及血管生成。这些多样功能暗示了不同转录状态的空间组织。然而，在正常人类乳腺中，这种异质性如何在微解剖分辨率下空间排列仍 largely 未表征。本研究利用单细胞RNA测序和Xenium原位技术，界定出两个离散的巨噬细胞群体。我们识别出一个TREM2+群体，位于基底-肌上皮细胞之间，与小鼠乳腺中先前鉴定的导管生态位巨噬细胞类似。FOLR2+巨噬细胞广泛分布于小叶间基质，无偏生态位分析进一步解析出一个位于小叶内基质的周上皮亚群。空间加权通讯推断突出了TREM2+和FOLR2+巨噬细胞亚群与其周围微环境之间差异富集的信号模式。配体-受体对的正交空间共表达分析聚焦于CX3CL1-CX3CR1，其中TREM2+巨噬细胞与邻近上皮相互作用。总体而言，这些发现表明，正常人类乳腺中的巨噬细胞异质性沿保守的转录和微解剖轴组织。 | |
| 青少年特发性脊柱侧凸风险变异的大规模平行表征 | Ramkhalawan, D. | 2026-08-06 | 青少年特发性脊柱侧凸（AIS）是一种常见的儿童肌肉骨骼疾病，其特征为脊柱侧向弯曲，常导致慢性疼痛和畸形。尽管已认识到AIS具有显著的遗传成分，但大多数相关遗传变异，尤其是非编码区域中的变异，其功能影响仍 largely 未知。利用大规模平行报告基因分析，我们在软骨细胞（AIS发病机制中涉及的主要细胞类型）中表征了与全基因组关联研究（GWAS）识别的26个AIS先导变异处于连锁不平衡的1,664个变异位点。使用包含7,173个候选调控序列的文库，我们在两种人软骨细胞系（TC28a2和SW1353）中比较了1,664个参考等位基因与4,708个替代等位基因。我们的分析识别出92个在参考和替代等位基因之间表现出显著差异调控活性的变异，其中79个被预测会破坏转录因子结合位点，这通常与其观察到的调控效应相关。值得注意的是，我们验证了rs9496392，这是ADGRG6基因座附近的一个单核苷酸变异，在两种细胞系中均显示出一致的差异调控活性。ADGRG6是软骨稳态的关键调节因子，其在小鼠中的软骨特异性敲除导致脊柱侧凸样表型。rs9496392的AIS风险等位基因（T）被预测会强烈破坏多个转录因子结合位点，包括SP1。本研究提供了软骨细胞中功能性AIS相关调控变异的基础目录，为AIS中受扰乱的基因调控网络提供了关键见解。这些发现为识别这种复杂儿童疾病的生物标志物和潜在治疗靶点奠定了基础。 | |
| 基于模式的多任务指令微调，用于药物警戒中的生物医学命名实体识别与关系抽取联合任务 | Rehana, H. | 2026-08-06 | 动机：药物警戒依赖于从科学文献中准确提取结构化生物医学实体及其语义关系。然而，大多数生物医学信息提取系统将命名实体识别（NER）和关系提取视为独立任务，在特定语料库架构上训练，限制了可扩展性和跨任务知识共享。近期指令微调的大语言模型（LLMs）的发展通过统一生成式提取提供了一种有前景的替代方案，但针对生物医学提取的稳健模式化多任务适应仍研究不足。方法：本研究提出一个统一的多任务指令微调LLM框架，联合执行生物医学NER和关系提取，跨越三个基准语料库，以识别化学物、疾病、药物实体，以及化学物-疾病关系、药物-不良事件关系和药物-药物相互作用。两个通用LLM，Llama-3.2-3B-Instruct和Qwen3-8B，使用低秩适应（LoRA）在共享生成接口下进行微调，该接口同时提取实体对及其底层关系。零样本和微调配置在所有任务上分别对其保留的测试集进行了评估。结果：参数高效微调显著提升了所有任务和模型家族中的实体和关系提取性能。微调后的Qwen3-8B实现了最强整体性能，实体F1微平均为89.42%，关系F1微平均为62.32%。微调后的Llama-3.2-3B尽管参数数量显著较少，仍实现了87.63%的实体F1和58.42%的关系F1，在两项任务上均优于零样本8B模型。微调还将结构化JSON解析失败率从23.5%降至0.11%，展示了监督适应期间稳定的模式内化。结论：基于模式的LoRA多任务指令微调为跨异构基准语料库的统一生物医学信息提取提供了一个稳健且计算可行的框架。研究结果进一步表明，对于可靠提取结构化生物医学关系，基于模式的适应远比仅依赖模型规模重要。NER和关系提取性能之间的差距激励了未来关于显式负关系监督和本体引导关系提取的研究。 | |
| FoxO因子通过协调适应性应激反应维持气道上皮稳态 | Uliczka, K. | 2026-08-06 | 气道上皮必须在暴露于多种环境应激源的情况下维持功能和结构稳态。FoxO转录因子非常适合这一任务，作为整合枢纽，将外部和内部信号转化为适当的生理反应。我们表明，果蝇、小鼠和人类气道上皮细胞（AECs）中的FoxO因子在应对缺氧、温度和氧化应激等应激源时发生核转位。在人类气道上皮细胞系中，各个hFOXO因子表现出不同的、细胞类型特异性的激活模式。在果蝇中，缺氧是所测试应激源中唯一触发dfoxo依赖性先天免疫反应的应激源。由于果蝇拥有单一FoxO直系同源物，功能丧失分析直接证明dfoxo对于气道上皮的应激抵抗是必需的。在小鼠哮喘模型和哮喘患者的气道样本中，同样观察到FoxO表达降低，这与果蝇中FoxO缺失时观察到的应激敏感性增加相一致。虽然我们的数据并未确定FoxO水平降低会导致哮喘，但它们表明FoxO依赖性应激通路在患病气道中跨物种发生改变。综合来看，这些发现支持一个模型，即FoxO协调适应性上皮应激反应，在环境挑战下维持气道稳态。 | |
| 自噬与整合素动态的相互交织塑造轴突生长与再生 | Cimpean, A. | 2026-08-06 | 自噬是细胞稳态的核心通路，通过溶酶体加工介导细胞质成分的降解和回收。尽管自噬已被涉及在轴突生长和神经元损伤反应中，但其在轴突再生中的作用仍不完全清楚。与此同时，整合素运输和黏着斑动力学是轴突生长的关键决定因素，越来越多的证据表明自噬在非神经元细胞中调节黏着斑周转；然而，这一机制是否在神经元中运作仍属未知。在此，我们研究了成年感觉神经元轴突生长和再生过程中自噬的动态变化，并探讨了其与整合素运输的关系。利用活体成像，我们分析了基础条件下和轴突切断后轴突中自噬囊泡和含整合素区室的动态。我们发现轴突损伤诱导远端轴突和生长锥中自噬囊泡动态、整合素运输以及自噬相关整合素周转的显著短期和长期改变。重要的是，这些变化与轴突生长和再生能力相关。此外，我们识别出自噬与整合素之间的功能相互作用，提示双向调节，其中自噬有助于黏附受体回收，而整合素反馈调节自噬。最后，药理学调节表明自噬在轴突生长和再生中均发挥关键作用，且雷帕霉素增强再生反应，可能通过调节自噬依赖性整合素回收而非普遍增加自噬活性。综合这些发现，揭示了一个整合素介导的细胞外线索与自噬依赖性细胞内运输之间的双向反馈系统，共同协调轴突生长和再生。 | |
| 通路特异性短时突触动力学与侧向抑制塑造齿状回中频率依赖性输入整合及群体水平模式分离 | Kamijo, T. C. | 2026-08-06 | 齿状回（DG）将重叠的内嗅输入去相关为不同的颗粒细胞表征，这一计算对于模式分离和减少情景记忆中的干扰至关重要。通往颗粒细胞的三种兴奋性通路——外侧穿通通路（远端树突）、内侧穿通通路（中段树突）和近端输入——携带不同的短期突触动力学，但这些动力学如何与侧向抑制结合以设定DG整合和模式分离的频率依赖性仍不清楚。在此，我们将机制、功能和鲁棒性整合到一个跨越三个互补模型层级的计算建模研究中，使用基于先前切片电生理学的Tsodyks-Markram短期突触参数。在生物物理详细的37区室颗粒细胞模型（层级1）中，远端（外侧）通路在低频时易化，中段（内侧）通路抑制，近端通路为混合型，产生频率和通路依赖的整合；三通路求和呈轻度亚线性，而直接的颗粒细胞到颗粒细胞侧向抑制——一种模拟双突触前馈抑制而无显式中间神经元的分流连接——进一步减弱了这种整合。在具有相同动力学的简化漏积分放电网络（层级2）中，模式分离是频率依赖的，在40赫兹时升至伽马波段最大值，该最大值在独立布线的网络中可重现，而篮状细胞抑制幅度随随机连接性变化。在三层群体网络（层级3）中，模式分离是鲁棒的：尽管单个颗粒细胞尖峰计数对输入噪声高度敏感，群体水平的分离编码几乎不受噪声影响（约60倍分离），且分离由局部侧向抑制的幅度而非其靶向性决定。在单细胞尺度上成立的两个主张——微秒级尖峰定时精度要求和精细靶向抑制的优势——在网络尺度上不成立。因此，通路特异性突触动力学和侧向抑制塑造了DG中频率依赖的整合和噪声鲁棒的群体模式分离。 | |
| 营养环境塑造氨基酸营养缺陷型与交叉喂养 | Baichman-Kass, A. | 2026-08-06 | 营养缺陷型，即缺乏必需代谢物生物合成能力，在微生物中普遍存在，并被认为塑造了群落内的相互作用。营养缺陷型常被视为生物体的固定属性；然而，证据表明营养缺陷型表型可能依赖于环境背景，从而通过交叉喂养影响群落组装。在此，我们系统量化了营养环境如何塑造营养缺陷型和交叉喂养。利用大肠杆菌和枯草芽孢杆菌中六种氨基酸营养缺陷型的匹配组，我们在40种碳和氮环境中测量了单培养和成对共培养的生长情况。我们发现营养缺陷型本身高度依赖环境，尽管缺乏关键生物合成酶，菌株在相当比例的无氨基酸条件下仍能生长。交叉喂养同样在不同物种、环境和营养缺陷型配对间表现出广泛差异。尽管存在这种变异性，交叉喂养结果在物种内和物种间均呈现一致模式。特别是，枯草芽孢杆菌整体上交叉喂养效果更好，且交叉喂养生长更能由营养缺陷型类型（即菌株无法产生的氨基酸种类）预测，而非环境背景。一种机器学习模型重现了这一模式，识别出营养缺陷型类型为交叉喂养生长的最强预测因子，与物种身份相似，超过了营养环境和原养型生长的贡献。综合来看，这些结果表明环境背景重塑了代谢需求和交换，但交叉喂养遵循与物种和营养缺陷型类型相关的涌现模式，这对预测群落组装和基因丢失的进化具有重要意义。 | |
| 过度投喂会诱导副裂体涡虫发育出类似群体的体型模式 | Gasiorowski, L. | 2026-08-06 | 群体动物依赖无性生殖来产生重复的群体模块（个员）。尽管在完全群体性物种（如刺胞动物、苔藓虫或尾索动物）中，个员发育已被广泛研究，但它对动物如何以及为何从单性无性分裂过渡到群体形成提供的见解有限。在此，我们通过研究微型扁虫Stenostomum的无性发育动态来填补这一空白，该物种可在无性分裂和由多个个员尾对头连接的类群体线性链之间交替。结合生态学、发育学、生理学和转录组学分析，我们证明在四种Stenostomum中，链的形成可通过操控食物可利用性来触发。这一生态输入改变了体轴纵向生长与头部形态发生速率之间的平衡，产生了一个瞬时的模块化生物体，而无需新的发育程序。我们未发现个员间存在劳动分工或链状蠕虫增强捕食回避的证据，表明链的形成可能是发育的副产品，无明显适应价值。综合来看，这些发现表明，食物调节的异速生长所产生的中性进化发育副产品，可能为从无性生殖到群体性提供了一条机制路径。 |
medRxiv
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| 结构异质性揭示阿尔茨海默病中不同的淀粉样蛋白病变 | Novotny, J. S. | 2026-08-06 | 在淀粉样蛋白/tau/神经退行性变（ATN）框架内，海马体（H）和顶下小叶（IPL）萎缩是神经退行性变（N+）的既定标志物，而脉络丛（ChP）增大的生物学意义仍不确定。尽管淀粉样蛋白阳性（A+）是当前阿尔茨海默病生物学定义的基础，但其与结构性神经退行性变的一致性关联程度仍不清楚。我们利用来自阿尔茨海默病神经影像学倡议（ADNI）的872名参与者的结构性MRI、淀粉样蛋白PET和认知数据，研究了A+与结构性神经退行性变之间的关系。使用验证过的规范性阈值，将区域脑体积（H、IPL和ChP）分类为异常。通过多种机器学习方法评估诊断性能，并检查了结构表型、认知特征和脑脊液（CSF）生物标志物之间的关联。在872名参与者中，411名为淀粉样蛋白阴性健康受试者，339名为淀粉样蛋白阳性轻度认知障碍患者，122名为淀粉样蛋白阳性阿尔茨海默病痴呆患者。在组水平上，H和IPL体积随疾病阶段进展逐渐减少，而ChP体积增加（所有P<0.001）。然而，45%的淀粉样蛋白阳性个体未表现出可检测的结构性神经退行性变。一致地，机器学习模型显示出有限的个体水平诊断性能，最大总体准确率为0.60 [0.57-0.62]。层次聚类识别出四种认知表型，这些表型映射到不同的结构特征上。仅凭淀粉样蛋白阳性并不能统一预测结构性神经退行性变。淀粉样蛋白病理与MRI定义的神经退行性变之间的显著分离表明，淀粉样蛋白阳性阿尔茨海默病内存在显著的生物学异质性，并支持不同结构性淀粉样蛋白病的概念。这些发现对生物标志物解读、患者分层和精准治疗策略的开发具有重要意义。 | |
| 基因组特征转换用于临床预测模型中的多组学整合 | Ryan, B. | 2026-08-06 | 多组学整合在临床预测模型中的应用依赖于捕捉跨模态交互，以超越单一组学基线提升预测性能。将基因组学纳入此类模型仍具挑战性：基因组数据维度极高，每个变异的信息含量稀疏，且通常需要比其他组学层大得多的队列才能产生有信息量的特征。因此，将基因组学与互补组学数据整合的方法仍缺乏标准化。利用All of Us（AoU）和瑞士HIV队列研究（SHCS）数据集，我们在单组学和多组学设置下训练了线性和深度学习分类器，以预测冠状动脉疾病（CAD）和慢性肾脏病（CKD），这两种疾病具有明确的遗传和多组学关联。基因组数据以四种方式表示：（i）原始SNP基因型矩阵，（ii）主成分分析（PCA），（iii）多基因风险评分（PRS），以及（iv）AlphaGenome衍生的基因水平功能影响评分。每种表示分别评估，并通过特征拼接或深度学习编码器与互补组学整合。性能通过嵌套三层交叉验证估计，所有基因组表示及其组合保持相同的患者划分；我们报告平均宏F1分数和标准差，并与原始SNP矩阵进行配对显著性检验。单独使用基因组数据时，其性能始终不如其他单一组学层。当整合到多组学模型中时，原始SNP矩阵和PCA表示经常降低相对于无基因组多组学模型的性能，而PRS在大多数队列-疾病组合中匹配或提升了性能，并在SHCS的CAD预测中显著优于原始SNP。简单特征拼接的表现与更复杂的编码器架构相当或更好，表明在当前样本量下，基因组信号主要以加性而非互补方式被捕获。这些发现表明，在整合前应用如PRS等生物学信息转化，为将基因组学纳入多组学预测模型提供了一种实用策略，无需更大队列。 | |
| 自动短信干预对产后超重或肥胖女性体重管理的有效性（支持妈妈计划（SMS））：一项英国全国性、多中心、双臂、平行组随机对照试验。 | Gallagher, D. | 2026-08-06 | 目的 检验产后通过自动短信发送的行为干预在减重方面的有效性。设计 两组平行、多中心随机对照试验。设置 通过英国五个地区（贝尔法斯特、布拉德福德、斯特林、伦敦和加的夫）的医疗和社区途径（包括社交媒体）招募参与者。参与者 2022年5月至2023年5月期间招募了892名产后6周至24个月、年龄18岁及以上、体重指数为25 kg/m²或以上的多样化女性样本：445人被随机分配至干预组，447人分配至积极对照组（比较组）。干预措施 为期12个月的完全自动化短信，包含行为改变技术和双向消息组件，通过针对饮食、身体活动和体重管理行为来支持产后减重及体重维持。对照组接受为期12个月、根据儿童年龄定制的儿童健康与发展短信。主要结局指标 主要结局为12个月时（干预结束时）的体重（公斤）。次要结局在6个月和12个月时记录，包括体重变化（6个月时）、体重指数、体重增加或减少超过5公斤的女性比例、腰围、自我报告的饮食摄入、身体活动和婴儿喂养方式。结果 674名（75.6%）参与者被纳入主要分析。干预组与积极对照组之间调整后的平均体重变化未发现差异（-0.1公斤，95%置信区间 -1.0至0.8，P=0.84）。敏感性分析未改变这些结果。与对照组相比，干预组在12个月时的脂肪和纤维气压计评分有小幅改善（调整后平均差异0.09，95%置信区间：0.04至0.14；P<0.001），且干预组在12个月时的身体活动评分（国际身体活动问卷简表）较对照组有所增加（调整后平均差异405.3总MET分钟/周，95%置信区间：141.3至669.3；P=0.003）。结论 为期12个月的自动化、交互式行为体重管理短信干预未能支持产后女性减重，但对饮食和身体活动行为产生了积极影响。试验注册 ISRCTN注册号 ISRCTN16299220 | |
| 使用临床数据识别图雷特障碍的不同亚型 | Krishnamurthy, S. | 2026-08-06 | 背景 图雷特障碍（TD），或称图雷特综合征，是一种高度异质性的儿童期起病神经发育障碍，全球患病率为0.5%。TD的表型异质性大、遗传模式多变，且与其他神经发育障碍频繁但多样的共病情况表明，不同TD患者可能具有不同的病因。目的 在本研究中，我们对来自图雷特国际合作遗传学（TIC Genetics）研究的865名TD受试者的临床数据（如分类诊断和共病）进行了无监督聚类，以检测图雷特障碍亚型。方法 我们使用了两种不同的聚类方法，即K均值聚类和贝叶斯层次聚类，来检测表型亚型。结果 我们识别出五个不同的、临床相关的亚型。这些亚型以先前描述的TD共病为特征，如强迫症（OCD）和注意力缺陷/多动障碍（ADHD），以及其他特征，如性别和地区。结论 定义临床相关的TD亚型可能有助于改善诊断、治疗以及对TD病因的理解。此外，基于这些表型亚型的遗传数据分层分析可能有助于识别每个TD亚型相关的基因，并为疾病变异性提供见解。 | |
| 探索米诺环素与ARH3在ADPRHL2相关CONDSIAS中的潜在相互作用：一项转化性临床与计算研究 | Barazandeh Shirvan, B. | 2026-08-06 | 背景：应激诱导的儿童期起病神经退行性变伴可变性共济失调和癫痫发作（CONDSIAS）是一种罕见的常染色体隐性遗传病，由ADPRHL2双等位基因变异引起，该基因编码ADP-核糖基水解酶3（ARH3），是参与多聚（ADP-核糖）（PAR）代谢的关键酶。尽管已有报道称米诺环素主要通过调节PARP依赖性通路来减轻PAR介导的神经毒性，但其是否也可能与ARH3相互作用或影响致病性ARH3变异体的结构行为仍不清楚。本研究旨在通过整合临床观察与计算结构分析来探索这一可能性。方法：进行了全面的临床评估、靶向Sanger测序和计算机模拟致病性分析。进行了蛋白质建模、分子对接和100纳秒分子动力学模拟，以评估p.Thr79Pro变异体的预测结构后果，并探索ARH3与米诺环素之间的潜在相互作用。结果：在一名CONDIAS患儿中鉴定出一个纯合ADPRHL2变异体（NM_017825.3:c.235A>C; p.Thr79Pro）。计算分析预测，与野生型结构相比，突变型ARH3蛋白的结构稳定性降低，构象灵活性增加。MM-GBSA计算估计野生型（-34.51 kcal/mol）和突变型（-39.76 kcal/mol）ARH3-米诺环素复合物之间的结合自由能差异，提示其预测能量谱存在细微差别。临床上，神经功能进展似乎稳定，在约一年的随访期间观察到运动功能改善，且无显著治疗相关不良事件。结论：通过整合临床观察与计算结构分析，本研究为米诺环素可能影响ARH3构象行为（除其提出的PARP依赖性通路效应外）的假说提供了初步计算支持。尽管这些发现未证明直接分子结合或治疗效果，但它们为未来的生化、细胞和功能研究提供了一个生物学上合理的框架。关键词：CONDSIAS；ADPRHL2；ARH3；米诺环素；分子对接；分子动力学模拟；结构生物信息学；转化医学 | |
| 南非肺炎链球菌19F血清型谱系的地理结构与演化轨迹 | Laurian, A. R. | 2026-08-06 | 背景：肺炎链球菌仍是五岁以下儿童发病和死亡的主要原因，全球每年估计导致30万例死亡。尽管肺炎球菌结合疫苗（PCVs）广泛实施，疫苗血清型（VT）19F在高负担地区（包括南非）仍持续存在。虽然其持续性已有记录，但支撑其持续传播的进化和空间机制仍知之甚少。我们调查了Drakenstein儿童健康研究（DCHS）中主要19F血清型谱系的进化历史和精细尺度空间动态，以更好地理解在高度疫苗接种人群中维持持续性的过程。方法：我们分析了从南非开普敦DCHS招募的婴儿中收集的617株19F血清型携带分离株的全基因组序列（2012-2017年）。为研究长期进化动态，将本地基因组与全球肺炎球菌测序（GPS）项目中公开的南非19F血清型基因组相结合。使用贝叶斯分子定年和互补的空间遗传分析来研究谱系进化和精细尺度传播动态。结果：三个全球肺炎球菌序列簇（GPSC205、GPSC1和GPSC21）占所有19F血清型分离株的98%。GPSC1和GPSC21表现出显著的时间信号，进化速率分别为每年10.3和5.6个替换，而GPSC205未显示可测量的分子钟信号。相对风险（RR）分析显示，同一谱系内的分离株在1公里范围内存在显著空间聚集（RR = 1.32（95% CI：1.09-1.80））。然而，遗传相似性与地理邻近性关系较弱（r = 0.063，p = 0.0004），且分离株对之间的地理距离在不同分化时间上基本保持不变，表明研究区域内存在广泛的遗传混合。结论：肺炎球菌19F血清型的持续性似乎由成功谱系的长期共同传播驱动，而非地理限制克隆的持续扩张。整合进化和空间基因组分析提供了对VT持续性的更全面理解，并可能加强高度疫苗接种人群中的基因组监测。 | |
| 将粪便DNA转化为个人食物档案，向参与者返还基因组膳食数据 | Jeffrey, K. R. | 2026-08-06 | 在基因组研究中，向研究参与者返还个体结果日益成为预期做法。然而，基因组饮食数据具有独特特征。新的DNA测序技术通过粪便中可回收的残留植物和动物DNA重建饮食，报告的不是营养素或卡路里，而是个体所食物种的列表。将这一列表转化为参与者能理解的内容，目前尚无既定框架。Everyone EATS（通过测序构建可食用图谱）研究向非临床试点队列返还了个性化基因组饮食概况。参与者在家庭收集粪便样本，样本经FoodSeq处理，每位参与者收到一份交互式饮食数据返还报告，该报告将检测到的分类群转化为熟悉的食物类别，并与此前FoodSeq队列进行基准比较。未提供金钱补偿，饮食数据返还报告是唯一激励。在寄出的111套试剂盒中，80套被返还（72.1%），测序成功率为植物DNA 100%，动物DNA 98.7%。在具有参与数据的报告接收者中（n=73），所有人均访问了其报告，74%的人对其内容进行了交互式参与。在完成反馈调查的16人中，13/16（81.2%）认为报告易于理解，13/16（81.2%）报告对自身饮食多样性理解有所提升，5/16（31.2%）报告了饮食行为改变。对个人饮食数据的好奇心和支持更广泛研究目标是参与的最常见原因（分别为79.8%）。值得注意的是，参与者标记为缺失或意外的食物集中在香草、香料、海鲜和加工食品中，这些是自我报告中易遗忘且最难从序列中明确归类的食物。总体而言，我们的结果表明，基因组饮食数据可以以参与者认为可理解且具吸引力的形式返还，且仅凭好奇心即可激励参与，无需金钱报酬。 | |
| 年龄和巨细胞病毒与免疫检查点阻断的临床或免疫学反应无关 | Edwards, J. M. | 2026-08-06 | 衰老和巨细胞病毒（CMV）感染会显著改变T细胞免疫。年龄还与包括黑色素瘤在内的癌症风险增加相关，而黑色素瘤通常采用T细胞修饰性免疫检查点阻断（ICB）治疗。然而，年龄、CMV以及治疗诱导的免疫变化如何相互作用以影响临床结局，目前仍知之甚少。我们通过对79名晚期黑色素瘤患者治疗前及早期治疗中的血液样本进行流式细胞术评估来研究这一问题。年龄和CMV感染与治疗前T细胞表型的显著且大体上不同的变化相关，但对临床结局无影响。老年患者（≥65岁）的CD8+初始T细胞、CD4+中央记忆T细胞、滤泡辅助T细胞和B细胞数量较少，而CD8+终末分化效应记忆T细胞增加，但细胞因子和抑制性标志物表达相似。相反，CMV驱动CD8+和CD4+终末分化效应记忆T细胞扩增，并增强效应功能，而不减少初始细胞群。一个周期的PD-1和CTLA-4 ICB诱导的免疫细胞扩增和表型变化幅度更大，且部分不同于PD-1联合或不联合LAG-3 ICB所观察到的变化，但这些效应在很大程度上与年龄或CMV血清状态无关。因此，在晚期黑色素瘤患者中，衰老和CMV均与临床结局或对ICB的免疫反应无关。 | |
| PCSK9抑制剂在儿童和青少年杂合子家族性高胆固醇血症中的疗效与安全性：随机对照试验的系统评价和荟萃分析 | Llewellyn, A. | 2026-08-06 | 背景 他汀类药物和依折麦布是杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）儿童的首选降脂疗法（LLTs）。前蛋白转化酶枯草溶菌素/kexin 9型抑制剂（PCSK9i）是对于未达到低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）目标水平的个体的新型附加疗法。我们评估了PCSK9i在年龄<18岁HeFH儿童中的疗效和安全性。方法 对evolocumab、alirocumab和inclisiran的随机对照试验（RCTs）进行系统评价和成对荟萃分析。于2026年2月进行了全面的书目检索。使用Cochrane RoB 2评估偏倚风险。结果 在筛选的2798条独特记录中，纳入三项RCTs（n=451，平均年龄13岁，随访24至47周）。每项试验分别评估了evolocumab、alirocumab或inclisiran与安慰剂对照，作为基线LLT的附加治疗。参与者在稳定LLT下仍具有升高的LDL-C（>3.4 mmol/L [130 mg/dL]）。总体偏倚风险较低。与安慰剂相比，PCSK9i平均降低LDL-C 35.44%（95% CI -41.74至-29.14，I2=50.8%），并降低1.63 mmol/L [62.93 mg/dL]（95% CI -1.86至-1.39，I2=18.6%）。在耐受性、生长和成熟以及不良事件总体发生率方面，PCSK9i与安慰剂之间没有差异证据。结论 对于标准LLT未能达到LDL-C目标的HeFH儿科患者，PCSK9i附加治疗可显著降低LDL-C。虽然本综述的发现支持在部分HeFH儿童和青少年中使用PCSK9i，但有限的试验数量和较短的随访期强调了未来需要高质量研究来评估长期安全性、有效性和成本效益。 | |
| 基于荧光寿命成像眼底镜的深度学习用于2型糖尿病分类 | Kwon, S. | 2026-08-06 | 目的：评估荧光寿命成像眼科（FLIO）结合深度学习是否能检测用于2型糖尿病（T2DM）分类的代谢特征。设计：对纳入AI-READI数据集（版本3）的参与者进行横断面分析，包括FLIO成像和糖化血红蛋白（HbA1c）测量。受试者：来自AI-READI数据集（版本3）的1,783名参与者，具有HbA1c测量和FLIO成像扫描（共6,912张）：671名血糖正常，726名糖尿病前期，386名糖尿病患者。方法：使用质心法生成平均荧光寿命图，并将其作为AI模型的输入。我们在三分类（正常、糖尿病前期、糖尿病）和两种二分类（正常与受损；正常与糖尿病）方案下训练了卷积神经网络（CNN）、ResNet-18和XGBoost，采用嵌套5折交叉验证，并按参与者水平分组。主要结局指标：宏平均准确率、F1分数、受试者工作特征曲线下面积（AUROC）、敏感性、特异性和阳性预测值（PPV）。结果：组平均寿命图显示不同血糖组之间存在一致的空间差异，从正常到糖尿病参与者，寿命逐渐延长。CNN在三分类中取得了最佳整体性能（准确率0.41 ± 0.03，F1分数0.39 ± 0.02，AUROC 0.58 ± 0.02），而随机分类器的三分类AUROC为0.50，准确率和F1分数均为0.33。ResNet-18和XGBoost表现相似（AUROC 0.53-0.58）。混淆矩阵显示类别间存在大量重叠，频繁误分类至糖尿病前期组。二分类重构（正常与糖尿病）显著提高了性能，CNN的AUROC为0.63 ± 0.02，XGBoost为0.67 ± 0.07。结论：FLIO衍生的寿命图捕捉了与血糖状态相关的代谢信号，但在当前AI模型下分类性能中等。这些发现凸显了FLIO在早期代谢筛查和监测中的应用潜力与挑战，为未来开发临床适用的成像生物标志物提供了参考。 |