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2026-09-14 每日论文

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标题 作者 发布日期 PDF链接 摘要
SGFP-Grid 分裂GFP石墨烯网格 Feng, H. 2026-09-14 PDF 亲和石墨烯网格为冷冻电镜中的选择性蛋白质捕获提供了一种有前景的方法。在此，我们介绍一种分裂GFP石墨烯网格平台（SGFP-G），其中石墨烯偶联的GFP 1-10能够从低浓度样品或细胞裂解液中选择性捕获GFP11标记的蛋白质。该平台能够在玻璃化之前通过荧光成像快速评估目标蛋白的富集情况和颗粒分布，同时网格设计将捕获的蛋白质定位在远离石墨烯表面和气水界面的位置。我们还引入了一种独特的策略来最小化非特异性蛋白质吸附，从而改善该网格上目标蛋白的选择性富集。使用GFP11标记的去铁铁蛋白，我们展示了荧光引导的蛋白质捕获，并获得了2.58 [A]的冷冻电镜重建结果，确立了SGFP-G作为一种用于高分辨率结构研究的亲和网格平台，且降低了样品需求量。
蛋白质可用性与营养吸收之间的竞争性约束重塑了酵母的遗传相互作用 Almaas, E. 2026-09-14 PDF 酶约束代谢模型预测的上位效应是在蛋白质可用于代谢的单一数值下计算的，尽管该量随生长速率变化两到三倍。我们探究在酵母酶约束模型中，当扫描蛋白质可用性并分别在有或无营养摄取上限的条件下，计算每一个单基因和成对基因缺失时，上位相互作用如何受到影响。蛋白质可用性仅在共限制条件下改变相对适合度，此时蛋白质池和营养约束共同限制生长。仅有蛋白质池时——这些模型校准所采用的配置——使蛋白质仅成为一个比例因子：没有相互作用改变符号。在共限制下，三分之一的遗传相互作用在生理范围内获得或丢失。其中大部分继承自呼吸机器的单突变体，随着蛋白质变得可用而被招募。糖酵解损伤与蛋白质昂贵旁路之间的上位效应，以及呼吸链之间的上位效应，在最优从发酵转向呼吸时改变符号。我们还发现蛋白质定价相互作用：网络为每个缺失提供旁路，而蛋白质池为其定价，因此当围绕一个基因的旁路与另一个基因的途径竞争蛋白质池时，两个无化学计量耦合的基因就会相互作用。通量平衡分析预测为中性的同工酶对因同样原因表现出负上位效应。相对适合度仅通过蛋白质可用性与营养供应之比依赖于二者。因此，营养供应是一个可直接获取的实验参数，用于检验上位相互作用。符号反转、同工酶对以及与辅因子消耗分支的相互作用，是条件解析遗传相互作用筛选可以检验的预测。
一个由Pmk1调控的Mst12-Bip1网络协调稻瘟病菌的附着胞功能、效应子部署和侵染性生长 Molinari, C. 2026-09-14 PDF 为了引起稻瘟病，丝状真菌稻瘟病菌Magnaporthe oryzae会发育出一种称为附着胞的特化感染细胞，该细胞产生巨大的膨压以突破水稻叶片的角质层。尽管附着胞发育的关键调控因子已被鉴定，但尚不清楚它们如何驱动感染相关形态发生所需的广泛转录重编程。在此，我们表明Pmk1 MAP激酶通过调控由Mst12和Bip1转录因子控制的转录网络来协调植物感染。Bip1既受Pmk1依赖性磷酸化的调控，也在转录水平上受到调控，而Mst12则结合于BIP1上游的一个对致病性至关重要的顺式作用元件。Bip1和Mst12对于调控一组Pmk1依赖性的附着胞特异性基因都是必需的，这些基因包括转录调控因子、细胞壁降解酶和效应蛋白。此外，Mst12特异性调控附着胞介导的穿透所需的功能，而Bip1则控制一组在侵入植物组织期间部署的独特效应基因亚群。综合来看，这些发现定义了一个稻瘟病菌侵染植物所需的Pmk1依赖性转录网络。
与肥胖相关的BDNF内含子3顺式调控元件BE5.1以性别依赖的方式调节早期生活应激对体重增加、焦虑和基因表达的影响。 McEwan, A. R. 2026-09-14 PDF 早期生活应激（ELS）与肥胖和焦虑的增加有关，并以不同方式影响男性和女性。动物和人类研究表明，ELS对大脑发育具有适应不良的影响，部分原因是包括脑源性神经营养因子（BDNF）在内的基因表达受到干扰。我们之前的研究在BDNF内含子3中鉴定出一个顺式调控元件（CRE，BE5.1），该元件携带一个与肥胖和焦虑相关的SNP。我们使用母婴分离（MS）来研究BE5.1在控制对ELS适应不良效应的韧性中的作用。在9-11周时，BE5.1KO小鼠与WT小鼠相比体重增加延迟，这一表型在BE5.1KO雌性中部分被MS逆转。MS或BE5.1KO的效应均降低了雄性中的焦虑样行为，而MS对雌性影响很小，缺乏BE5.1的动物中雌性表现出焦虑样行为增加。我们还发现，社交行为在雌性中受BE5.1缺失的影响，但在雄性中更多地受MS影响。此外，BE5.1缺失与MS共同显著降低了雄性小鼠的埋珠行为，这一效应被地西泮消除。RNA-seq分析表明，在下丘脑中，BE5.1是响应MS而稳定或下调26个具有多种神经调控作用的关键基因转录所必需的，因为在缺乏BE5.1时这26个基因强烈上调。我们还提供证据表明，其中三个基因——Prkcg、Foxg1和Mef2c——以等位基因特异性方式调节BE5.1活性。综上所述，这些结果表明，BE5.1CRE作为一个缓冲元件，以性别依赖的方式保护免受MS对基因表达和后期生活行为的适应不良效应。
鞘磷脂-胆固醇复合物调节小胶质细胞中TLR4的激活 Anton-Barros, C. 2026-09-14 PDF 小胶质细胞对脂多糖（LPS）的激活反应需要Toll样受体4（TLR4）重新分布到富含胆固醇和鞘脂的膜结构域中，然而这一过程的脂质决定因素仍不清楚。在此，我们确定胆固醇可及性是TLR4依赖性小胶质细胞激活的关键驱动因素。我们发现LPS增加胆固醇摄取和动员，而抑制细胞内胆固醇转运或质膜至内质网胆固醇转运蛋白Aster可减弱炎症反应。B类清道夫受体1型（SR-B1）介导LPS诱导的胆固醇摄取，抑制SR-B1可抑制TLR4信号传导、受体向去垢剂抗性膜结构域的募集以及TLR4内吞，而不改变细胞总胆固醇。相反，SR-B1抑制重塑鞘脂组并扩大鞘磷脂相关胆固醇池（通过OlyA检测），而LPS促进该池的重塑并增加D4H检测的可及胆固醇。操纵鞘磷脂-胆固醇相互作用可改变膜特性和TLR4转运，而稳定这些复合物可抑制炎症激活。在体内，LPS诱导小胶质细胞中鞘磷脂相关胆固醇的重塑，而阿尔茨海默病相关的ApoE4/Trem2R47H小胶质细胞则表现出胆固醇池重塑受损和炎症反应增强。总之，这些发现确立了鞘脂依赖性胆固醇可及性作为控制TLR4组织和微胶质细胞炎症激活的关键调控层，并将SR-B1定位为该脂质信号轴的上游调节因子。
Septin抑制剂对黑色素瘤细胞中不同的高阶Septin结构产生相反的作用 Gravano, M. M. 2026-09-14 PDF Septins 是细胞骨架 GTP 酶，可组装成多种高阶结构，并具有依赖情境的机械和信号传导功能。近期研究在转移性癌细胞中鉴定出一条依赖 septin 的促生存通路，称为 bleb signaling，其中质膜起泡促进 septin 信号枢纽的形成，这些枢纽在细胞脱离和播散过程中支持生存。破坏这些枢纽可能提供一种靶向播散性癌细胞的新治疗策略。在此，我们利用共聚焦显微镜和定量计算机视觉分析，比较了三种靶向 septin 的化合物 forchlorfenuron (FCF)、UR214-9 和 REM127 对黑色素瘤细胞中 septin 组织和存活性的影响。FCF 和 UR214-9 均有效破坏 septin 枢纽，而 REM127 没有明显作用。FCF 还重现了此前在脱离的黑色素瘤细胞中观察到的情境特异性存活性降低，而 UR214-9 在所有生长条件下均引起广泛的脱靶毒性和细胞死亡。与枢纽破坏一样，REM127 对存活性没有产生影响。出乎意料的是，尽管这些化合物在脱离过程中均未导致高阶 septin 结构增加，但当细胞贴附于基质生长时，三者均增加了应力纤维上丝状 septin 的首尾聚合。这些发现表明，靶向 septin 的化合物在同一细胞类型内对不同类别的 septin 高阶结构产生不同影响，促进丝状组装，同时破坏或未能促进膜相关信号枢纽。这不仅突显了此类类别的结构独特性，也表明药理学靶向可对其产生相反效应。此外，本研究强调需要能够选择性靶向疾病相关 septin 组装体的下一代 septin 抑制剂。
REDD1在地塞米松诱导的肌肉萎缩过程中调控快肌纤维的MERCS、蛋白质合成及神经肌肉接头稳定性 Pereira, D. 2026-09-14 PDF 背景：糖皮质激素会导致骨骼肌萎缩，优先影响快酵解纤维，但参与这种纤维选择性的机制尚不清楚。REDD1是一种糖皮质激素诱导的应激蛋白，可限制肌肉蛋白合成从而诱导萎缩。然而，REDD1是否发挥肌纤维类型特异性效应以及其通过何种精确机制调控蛋白合成仍不清楚。我们研究了肌纤维REDD1表达在地塞米松（DEX）诱导的肌肉萎缩中的作用，特别关注其参与线粒体-内质网接触位点（MERCS）、蛋白合成和神经肌肉接头（NMJ）完整性。方法：我们构建了他莫昔芬诱导的、肌肉特异性REDD1敲除小鼠（REDD1fl/flHSA-CreERT2），并在2x2设计（WT/KO x PBS/DEX，7天）中与floxed同窝对照小鼠（WT）进行比较。我们结合了单核RNA测序、RNAscope、免疫荧光、透射电子显微镜、邻近连接 assay、SUnSET嘌呤霉素标记、western blot和RT-qPCR，以及在C2C12肌管中通过AdenoFATE1介导的MERCS破坏。结果：糖皮质激素受体和REDD1转录本在快酵解纤维中共富集，而这些纤维在DEX作用下大部分发生萎缩（约20%）。肌纤维中REDD1缺失导致基础肌肉质量和快肌纤维体积降低，但保护它们免受DEX诱导的萎缩。DEX在WT小鼠中抑制蛋白合成（约70%），而Akt/mTOR通路活性没有相应变化。在REDD1 KO小鼠中，蛋白合成已经较低，且不受DEX影响。DEX诱导的REDD1表达以亚细胞区室特异性方式重塑线粒体网络和MERCS。肌原纤维间MERCS最小距离在两种基因型中均缩短，但仅在WT小鼠中达到病理距离（WT约28 --> 约5 nm；KO约25 --> 约15 nm）。核周MERCS和线粒体-细胞核距离仅在WT小鼠中增加（约18 --> 约45 nm和约130 --> 约460 nm）。仅在WT小鼠中，DEX诱导的核周线粒体网络改变与积累mt-RNA并表现出合成代谢转录组特征的肌核丢失相关，该特征尤其富集于肌节转录本。这些发现提示，REDD1依赖性MERCS重塑可能通过塑造肌核转录组，在控制mRNA翻译之外调控肌肉合成代谢。最后，REDD1定位于NMJ，并在DEX处理期间减少终板面积。有趣的是，MERCS在NMJ中比在肌纤维主体中更密集，并且我们在体外证明，FATE1介导的MERCS破坏足以降低蛋白合成和聚集蛋白诱导的乙酰胆碱受体聚集，表明REDD1和MERCS对NMJ稳定很重要。结论：肌肉REDD1将糖皮质激素反应与快酵解纤维中的区室特异性线粒体网络重塑、蛋白合成以及NMJ稳定性联系起来。我们的结果还表明，REDD1对维持基础线粒体网络和蛋白合成稳态很重要。
斑马鱼脊髓再生稳健性的微环境与转录决定因素 Gillotay, P. 2026-09-14 PDF 与哺乳动物不同，成年斑马鱼在完全横断后能够再生脊髓组织。我们在此报告，相当一部分接受该损伤的斑马鱼未能恢复运动功能，并对这一现象进行了批判性分析。在将大规模损伤动物队列按功能恢复情况进行分层后，我们在匹配的损伤后阶段直接比较了恢复与未恢复的个体。我们发现，永久瘫痪的动物虽在损伤处形成了组织桥，但表现出轴突侵入和向下游靶标再生的受损。整合单核 profiling、空间转录组学和调控网络分析揭示，再生成功的特点是协调建立一种允许性的多细胞再生状态，而非细胞组成的重大差异。此外，我们发现再生失败涉及持续的非允许性调控程序，包括细胞外基质重塑、适应性 T 细胞激活受损以及轴突生长相关信号减少。基因调控网络和细胞轨迹分析识别出仅通过差异表达分析无法解析的候选转录调控因子。对其中若干候选因子进行功能性 CRISPR F0 筛选，鉴定出 hoxb5a 是再生结果的关键决定因素。稳定的 hoxb5a 突变体在脊髓损伤后表现出游泳恢复受损、组织桥形成破坏以及轴突桥接受限。总之，我们的发现揭示了在再生能力增强的模型中成功与失败之间的关键差异，其中 hoxb5a 作为连接多细胞组织重塑与轴突再生及功能恢复的调控因子发挥作用。
冗余视觉信息的压缩提高了人类视觉中的特征辨别能力 L-Miao, L. 2026-09-14 PDF 视觉环境包含的信息超过其所能完全处理的信息。为应对这些信息，视觉系统会选择、整合并压缩感觉输入。这些过程在周边视觉中尤为明显，在周边视觉中，邻近项目强烈限制了对单个元素的访问，如拥挤和冗余掩蔽。在冗余掩蔽中，重复项目被压缩为比实际存在的更少的项目，例如，在周边视觉中呈现的三个空间上分离的项目通常只被感知为两个项目。项目之间的这些相互作用究竟只是限制了对视觉信息的访问，还是在感知中发挥功能性作用，仍不清楚。在这里，我们研究了冗余掩蔽尽管减少了被感知项目的数量，是否会改善特征辨别。在两个实验中，参与者观看周边视觉中相同条形的阵列，报告他们感知到的条形数量，并调整一个中央凹探针以匹配感知到的宽度（实验1）或宽度和间距（实验2）。两个实验中都出现了强烈的冗余掩蔽。当参与者感知到的条形少于呈现的条形时，感知到的宽度比感知到所有条形时更接近呈现的条形宽度，而在感知到所有条形时宽度被系统性地低估。在实验2中，（较少的）被感知条形之间的感知间距增大。我们对冗余掩蔽下的特征辨别进行了建模，发现观察到的改善不能用丢失条形和被感知条形特征的 averaging 来解释。这些结果表明，视觉系统有效地压缩冗余信息，在减少被感知项目数量的同时改善特征辨别。
火灾吸引并促进了澳大利亚嗜火鸟类的捕猎成功 Jacobs, I. 2026-09-14 PDF 火灾状况的变化对全球生物多样性产生负面影响1,2。然而，动物对火灾的即时行为反应在很大程度上仍不为人知。尽管火灾带来明显的危险，但它也能通过提供独特的觅食机会吸引动物3。这种对火的吸引（嗜火性）已在一些鸟类物种中观察到，但其潜在动机仍未明确。在此，我们研究了澳大利亚北部稀树草原计划烧除前、烧除期间和烧除后16种鸟类的丰度和行为。八个物种在火灾期间的平均丰度是不着火时的3至23倍。猛禽在火灾期间平均每小时捕获的猎物数量是不着火时的十倍，且其觅食成功率随火灾规模增大而提高。黑鸢是观察到的嗜火性最强的鸟类，在较大火灾中数量更多，且在地面觅食比在空中更高效。这些结果凸显了研究动物对活跃火灾的行为反应以及火灾状况变化对嗜火动物觅食生态影响的重要性。

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标题 作者 发布日期 PDF链接 摘要
肠道微生物组衍生的风险评分与未来癌症发生相关 Oosterhout, E. 2026-09-14 PDF 癌症仍然是全球发病和死亡的主要原因，新发癌症病例的发病率正在上升。虽然吸烟、肥胖和饮食等已知生活方式因素会增加癌症风险，但肠道微生物组已成为癌症的一个标志。然而，肠道微生物组在癌症中的作用主要是基于癌症患者在微生物组采样时（现患癌症）的病例对照研究以及功能研究确定的。在此，我们研究了肠道微生物组是否能够识别在随访期间（新发癌症）被诊断出癌症风险增加的个体，这可能是在微生物组采样多年之后。利用基于人群的Lifelines队列和荷兰微生物组项目中5，997名参与者的粪便样本的鸟枪法宏基因组测序，并结合纵向癌症登记数据，我们开发了一种基于28种微生物物种的微生物组衍生风险评分。在调整已知癌症风险因素后，微生物组风险评分较高的个体在长达10年的随访期间接受癌症诊断的风险更高（每增加1个标准差的调整HR为1.62；95% CI为1.44-1.82；P=1.54e-15）。在包含1，879名微生物组采样时患有癌症的患者和5，341名无癌症对照的独立外部数据集中，微生物组风险评分也能区分癌症病例和对照。在独立的基于人群的FINRISK队列中，该评分进一步显示出一致的趋势，即在随访期间1，105名新发癌症个体和5，670名无癌症个体中，无癌症生存率降低。总之，这些发现表明肠道微生物组在癌症诊断前数年就存在可检测的特征，并突显了其作为早期癌症风险分层生物标志物的潜力及其在癌症发展中的潜在作用。
语言、感知歧视与投诉使用障碍：撒哈拉以南非洲移民在奥斯陆的医疗保健经历，一项定性访谈研究 Taadi, P. K. 2026-09-14 PDF 全民覆盖本身并不能确保公平的医疗保健。种族主义始终与较差的医疗体验相关，但与较低的医疗使用率并不一致相关。因此，患者在经历其解读为歧视的诊疗互动后会采取什么行动仍不清楚。本研究考察了奥斯陆的撒哈拉以南非洲移民如何解读此类互动，语言如何影响理解和参与，这些经历与后续服务使用的关系，以及他们的叙述对权利和问责制有何启示。我们于2021年以英语对来自五个撒哈拉以南非洲国家的15名第一代移民进行了个别访谈。招募采用目的性抽样和转介方式。我们使用反思性主题分析法分析数据。在参与者描述事件之前，我们提供了歧视的工作定义。对平等与反歧视监察官及法庭的知晓是通过提示而非自发回忆得出的。我们在初步主题形成后，以溯因方式应用了候选资格框架和健康权框架，涵盖可得性、可及性、可接受性、质量、参与和问责制。十名参与者报告了他们解读为歧视的互动，包括轻蔑行为、明确的群体性言论、模棱两可的双层手套操作以及不足的语言支持。所有五份对比叙述都包含以共同语言进行的被描述为充分的沟通，我们将其作为初步的语言认可假说提出，而非作为因果关系的证据。沟通不足影响了所报告的理解和参与，而令人不安的互动之后是继续就诊、回避或自行用药。在提示后，所有参与者都同意歧视侵犯了人权。没有人描述曾提出正式投诉，他们的叙述指向五种重叠的不使用机制：预期徒劳、情感保全、正常化、程序不确定性和关系风险。因此，就诊记录可能反映的是临床需要或缺乏替代选择，而非可接受的照护。医疗使用率是不充分的公平指标。未被使用的投诉机制会产生显示无问题的机构记录。本研究整合了候选资格、健康权框架以及命名、归责和索赔序列，提出语言可及性作为认可、参与和问责制的可检验决定因素。本研究并未确立法律违规或因果效应。
轻量级频率门控增强的nnU-Net提升鼻窦CT分割中的数据效率 Chen, Y.-C. 2026-09-14 PDF 背景与目标：从CT中自动分割鼻腔和鼻旁窦有助于诊断和手术规划，但该领域的临床数据集仍然很小，这可能影响训练稳定性和评估有效性。本研究探讨自适应频率-空间双流网络（AFS-DSN）的频率域机制能否以轻量形式迁移到自配置的nnU-Net框架中，以及由此产生的性能提升能否经受严格的统计验证。我们将AFS-DSN的频率分支和跨域注意力机制集成到nnU-Net中，并修正了原始设计中零初始化门控死锁问题，使用修正后的模型（v2）作为共同基础。在此基础之上，我们评估了三种变体：X1，一种应用于24个小波子带的输入条件可学习频谱门控；X2，增加了边界距离训练目标；X3，结合了X1和X2。实验使用了130例体积的NasalSeg CT数据集，采用完整的91/19/20方案以及重建的真实3折交叉验证，其中每折的训练集减少约19%，从91例降至73-74例。在完整方案下，所有变体均较匹配的nnU-Net基线显示出小幅但统计上可检测的改善。X3的Dice分数为95.78%，基线为95.59%，提高了0.19个百分点（95% CI [0.09, 0.29]；Holm校正p = 0.004），X3还将平均表面距离（ASD）从0.252 mm降至0.235 mm。X3在±0.10个百分点的裕度内与任一单独组件统计等效，表明存在共享的性能上限而非互补增益。在训练数据减少的情况下，基线Dice下降了2.71个百分点（95.59%至92.88%），而X3基本保持不变（95.78%至95.75%），跨折优势为+2.88个百分点（折级95% CI [0.80, 4.96]），该优势在所有20个测试病例中均成立（符号检验，p = 1.9e-6），并得到平均表面距离的佐证。这种组合方法的实际价值主要在于分布内数据效率，而非最大化峰值分割精度。
低强度聚焦超声神经调控在人体中的靶点依赖性参数效应图谱：一项系统综述 Jang, H. 2026-09-14 PDF 经颅低强度聚焦超声（LIFU）提供了一种罕见的能力，能够以非侵入性方式调节人类大脑浅层和深层神经结构的活动。然而，该领域仍无法可靠预测特定声学方案将如何影响特定脑靶点。我们综合了来自136篇文章的230项针对人类大脑的LIFU实验，这些文章报告了充分的声学信息和神经调控结果。我们比较了皮层和皮层下靶点之间声学参数与所报告结果之间的关联。这揭示了皮层和皮层下靶点之间存在不同的参数-效应景观。皮层结果在脉冲重复频率和占空比上呈现非单调组织，具有与促进、抑制以及无效或模糊效应相关的不同区域。皮层下结果则主要沿占空比变化，从较低值时的抑制转向较高值时的促进。强度和剂量因素未能为结果极性提供一致的、独立于靶点的解释，且当前证据不足以识别促进持久效应的参数。这些发现挑战了声学方案在全脑具有可泛化效应的假设，并确定解剖靶点是一个应指导LIFU方案设计的核心维度。我们提供了SonoMap，一个开放的交互式网络资源，支持以更系统、基于证据的方法开展人类LIFU神经调控。
胎盘LBX1失调驱动自发性早产中的核糖体功能障碍和未折叠蛋白反应 Biswas, A. 2026-09-14 PDF 自发性早产（sPTB）影响全球约9.9%的妊娠，其部分由胎盘功能障碍驱动，但将胎盘失调与自发性早产联系起来的信号事件仍未完全明确。采用横断面设计，我们对来自自发性足月分娩和早产分娩的70个胎盘进行了分析，构建了蛋白质共表达网络，并鉴定出13个与sPTB相关的枢纽蛋白。在一个由53份母体血浆样本组成的独立巢式病例对照集中对胎盘循环蛋白进行定量分析，突显了sPTB病例母体循环中转录因子瓢虫同源盒蛋白1（LBX1）水平升高。滋养层细胞中升高的LBX1经KPNB1介导进入细胞核，在核内解除对核糖体生物发生的调控，并扰乱随后的核糖体蛋白稳态，导致新合成蛋白的积累。这些新生蛋白的积累触发未折叠蛋白反应，这可能导致不良妊娠结局。这些发现表明，滋养层细胞中LBX1介导的核糖体破坏和未折叠蛋白反应的激活是一种促进sPTB的胎盘机制。
匹配的骨髓和血液分析揭示了多发性骨髓瘤中区室和特征特异性的液体活检信号 Abelman, D. D. 2026-09-14 PDF 多发性骨髓瘤以骨髓为主要受累部位，这促使骨髓血浆游离DNA（cfDNA）成为一种靠近肿瘤的液体活检方式。我们通过分析74例患者匹配的骨髓浆细胞以及两个cfDNA区室、共372个cfDNA样本时间点，检验了骨髓血浆cfDNA是否比外周血cfDNA更能代表骨髓瘤基因组。两个区室之间的肿瘤分数具有相关性（r=0.84），但骨髓血浆cfDNA并非更优的替代物：在骨髓定义的CNA和突变回收方面，外周血cfDNA与骨髓血浆cfDNA相当或更优（77.4% vs 72.0%；69.2% vs 65.4%），且具有高特异性。在69/74例外周血和68/74例骨髓血浆图谱中检测到疾病相关特征。BCR克隆型是回收率最高的特征，每个区室中可在31/34例可判定图谱中回收到BM优势克隆型。在高肿瘤分数下，两个cfDNA区室中不良病变的敏感性均达到100%。骨髓血浆cfDNA显示出独特的、对处理敏感的片段组学结构（LOOCV AUC=0.910），表明其性能取决于区室、生物标志物类别、肿瘤分数和处理背景。
肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征的七个重复验证的基因组关联：一项生物样本库研究 Slaughter, J. 2026-09-14 PDF 肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征（ME/CFS）是一种使人衰弱的女性偏发性疾病，既没有诊断生物标志物，也没有有效治疗方法，其病因也尚未被充分理解。为了研究其生物学基础，我们使用 TarGene 在 UK Biobank 中进行了全基因组关联研究，包含 1,268 例 ME/CFS 病例，利用电子健康记录和调查问卷回答来确认病例的 ME/CFS 状态以及对照的非 ME/CFS 状态。该分析鉴定出 176 个与 ME/CFS 显著相关的变异（错误发现率 < 5%）。随后，我们进行了两项复制研究，采用相似的表型定义，分别在 UK Biobank 中两个不相交的较小队列以及 All of Us Research Program 中进行，分别包含 319 例和 371 例病例。七个基因组 ME/CFS 风险位点得到复制，尽管没有任何一个在所有三个队列中均显著。对一个复制位点进行精细定位，解析出一个可信集，该可信集与壳核中 CLYBL 表达降低共定位，并与复制变异处于连锁不平衡。然而，CLYBL Arg259 终止增益变异与 ME/CFS 风险无关。其他复制位点包含 BICD1、GRIN2A、CSMD1 和 RORA 基因。没有基因-by-性别或基因-by-剥夺交互作用通过多重检验校正。
P5启动子介导的整合解释了rAAV基因治疗后患者肝脏中的REP/CAP生产污染物 Brimble, M. A. 2026-09-14 PDF 最近，一名接受rAAV基因治疗药物Zolgensma治疗脊髓性肌萎缩症的患者，其肝组织测序结果显示，患者肝细胞内存在来源于rAAV生产过程的质粒序列污染。其中，REP/CAP来源序列尤为丰富，相当于治疗性转基因的0.5-1%。我们推测，这些污染物是通过Rep介导的整合产生的，起始于AAV P5启动子。通过对测序数据的重新分析，我们推断，在生产质粒中，一个完整的P5启动子被直接置于rAAV衣壳基因的下游。从头组装揭示了一段连续的污染物序列，跨越rAAV REP和CAP基因，并终止于P5内的Rep切口位点，紧邻Rep结合元件（RBE）下游。该分析还揭示了一个独立的载体-质粒骨架重叠群，与反向包装一致。在部分比对的REP/CAP读段中，近17%在异质性连接处与rAAV ITR来源序列相连。长读长数据独立确认P5启动子是最常见的重组断点区域。总之，这些发现确定了一种明确且可避免的机制，即REP/CAP生产污染物的产生机制。因此，生产质粒中P5启动子的位置是rAAV产品纯度及rAAV DNA污染物向受者患者转移的一个可修改决定因素。
面向多语言非英语临床记录结构化提取的任务相关模型选择 Aimyshev, T. 2026-09-14 PDF 目的。评估在多语言非英语卒中出院小结结构化提取中，本地模型与云模型的任务依赖性选择，区分实体检测、记录组装和原始文档处理。方法。这项回顾性系统评估比较了多语言编码器、本地微调的Qwen3-4B模型和零样本GPT-5.5。主要测试队列包括332个章节病例、149个药物病例（在基于身份的排除后为2,475条参考记录）和191个实验室病例。结局指标为章节跨度F1、药物名称F1、归一化七字段记录恢复率、检验名称F1和实验室五元组F1。配对人工比较在每个任务50个病例上使用了共同的第二标注者参考。使用文档自助法区间将保存的级联输出与整理章节对照进行比较。结果。章节F1为编码器0.919、GPT-5.5 0.926、Qwen 0.932。GPT-5.5在药物检测上领先（0.966对Qwen的0.940），而Qwen在归一化药物恢复率上领先（0.381对0.311；差异0.070，95% CI 0.026-0.114）以及实验室五元组F1（0.892对0.822）。在匹配推理栈下，药物恢复率从整理输入的0.377下降到单窗口级联的0.204和全块级联的0.246；原始实验室队列上的五元组F1从0.898下降到0.811。全语料提取在13.3个H100 GPU小时内处理了193,101份小结。结论。在此设置中，本地模型无需前沿规模推理即可实现强检测性能。在所评估的方案下，微调的本地LLM在记录组装方面具有优势；标注惯例、归一化和上游章节提取仍然是重要约束。
外周活化B细胞亚群的首周扩增与纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗后3级或以上免疫相关不良事件相关 takakura, h. 2026-09-14 PDF 背景：尽管免疫检查点抑制剂（ICIs）会导致3级或以上免疫相关不良事件（irAEs），但用于识别有这些事件风险患者的经过验证的生物标志物仍然缺乏。鉴于B细胞可能参与irAE的发生，我们评估了纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗后循环B细胞亚群的早期变化是否与随后发生的严重irAEs相关。材料与方法：这项前瞻性观察性研究纳入了12例接受纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗的患者，以及一个由5例接受抗PD-1单药治疗患者组成的探索性队列。在治疗前、第1周以及第2周期前采集血液。通过流式细胞术定量CD21low B细胞、CD27+IgD-类别转换B细胞、浆母细胞和CD19+CD138+浆细胞。对irAEs进行为期6个月的评估，并比较有和无严重irAEs患者在第1周的倍数变化。对4例发生3级或以上irAEs的患者分析了配对的免疫球蛋白G B细胞受体（BCR） repertoire。1例患者发生了重症肌无力，并在连续血清样本中检测了抗乙酰胆碱受体（AChR）抗体。结果：在纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗的患者中，5例发生了3级或以上irAEs。在这些患者中，第1周时四种活化B细胞亚群的增加均显著更大，而总CD19+ B细胞变化无差异。来自外周血单个核细胞的repertoire中，稀疏化IgG BCR多样性总体增加，而所有配对repertoire的Gini系数均下降。在重症肌无力病例中，抗AChR抗体在第11天超过参考范围，早于症状和诊断出现。结论：纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗后第1周活化外周B细胞亚群的扩增与随后发生的严重irAEs相关。这些发现支持未来在irAE风险整合多标志物评估中开展早期B细胞监测研究。