2026-09-28 每日论文
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| 以价值移植引导语言模型目标 | Pengcheng Jiang | 2026-09-28 | 推理模型常常表现得像是在追求目标，但它们的努力并不总是指向用户所意图的方向，有时会导致它们追求非预期的结果。先前的工作已经考察了模型如何通过一个“价值轴”在内部追踪其朝目标推进的进展。我们研究改变这一信号是否能够将模型的搜索重新定向到另一个目标。我们测试了价值移植：在每个 token 处，我们沿候选价值轴移动宿主模型的激活，移动量为供体与宿主在价值坐标上的差异（乘以一个较大的标量），旨在将宿主重定向到供体的目标。我们在被微调为诚实和作弊变体的 Qwen3-8B 和 GPT-OSS-20B 模型中研究了这一干预。我们测试了若干候选价值轴，包括一个自我评分轴，该轴由高与低诱发进展自我评分之前的激活构建而成。该干预在两个方向上均有效：诚实的供体减少了作弊宿主中的测试博弈，而作弊的供体增加了诚实宿主中的测试博弈，表明这一信号能够影响模型遵循哪种策略。在可解的编码任务上，来自诚实供体的移植还改善了作弊宿主的隐藏测试表现。价值移植也能跨模型家族生效，为这一干预在与模型控制相关的场景中提供了初步证据。 | |
| PReCache：通过低秩预计算和中性重构实现多LoRA代理的高效KV缓存共享 | Hyesung Jeon | 2026-09-28 | 多LoRA智能体系统通过共享一个公共骨干模型来实现高效的角色专业化。然而，每个智能体都会重复处理不断增长的共享轨迹并构建自己的KV缓存，在长时程任务中引入了大量的内存和计算冗余。现有的KV缓存共享方法减少了这种重复预填充，但它们要么需要额外训练或架构约束，要么保留大量模型计算。此外，直接复用缓存会导致当前智能体依赖前一个智能体的适配器所生成的缓存状态，从而削弱其自身LoRA所编码的角色特定行为。我们提出PReCache，一种无需训练的KV缓存共享框架，包含两种设计，即PreLRShared和ReBaseShared，它们共享使用预训练权重计算的基础缓存，并预计算一个紧凑的智能体特定低秩（LR）缓存。为消除重复预填充，PreLRShared在首次处理共享上下文时为每个智能体预计算其LR缓存，使当前智能体能够使用自己的LR缓存，而无需重新处理前序智能体已处理的上下文。为提高共享准确性，ReBaseShared从无适配器的隐藏状态中重建共享基础缓存，减少由前一个智能体的适配表示所导致的残余误差。为最小化其重建成本，我们提出两种推理方案，分别针对单流推理和并发服务，在每轮智能体结束后执行重建或与其执行并行进行重建。在多个模型和智能体基准上，PreLRShared相比无KV缓存共享的推理实现了最高3.1倍的TTFT加速和2.3倍的每请求吞吐量提升。在所评估的缓存共享方法中，ReBaseShared总体上最好地保持了准确性，相对于无缓存共享的推理平均仅下降1.1个点。 | |
| 具有反馈的因果发现的统计成本 | Sunmin Oh | 2026-09-28 | 是什么决定了学习循环因果结构不可避免的样本代价？对于循环线性非高斯模型，我们研究从观测数据中进行精确凝聚恢复：识别强连通分量（SCC）划分以及分量之间的所有边。我们为该目标建立了首个关于样本复杂度的信息论下界。对于 $p$ 个变量、最大 SCC 规模 $s_{\max}$ 以及最大外部父节点数 $d_B$，在正则模型类的最坏情况下，任何估计器都需要阶为 $s_{\max}\log(ep/s_{\max})+d_B\log(ep/d_B)$ 的样本。这些界区分了 SCC 成员资格与外部父节点选择的代价。在主可逆性且无相关忠实性条件下，我们建立了一个总体块外生性原则，通过残差独立性和包含最小性来识别未知根 SCC。稀疏调整刻画表明，小调整集足以识别 SCC 及其直接外部父节点，而无需对所有先前恢复的变量进行回归。这些刻画产生了 BlockExo，在适当条件下，无需知道 $s_{\max}$ 或 $d_B$ 即可达到结构匹配的样本界。模拟支持了我们样本界的结构依赖性，并展示了 BlockExo 在与其他循环因果发现方法比较中的样本高效恢复能力。 | |
| 跳出框框思考：滑动窗口KV推理中的信息保留与传递 | Timothy DeLise | 2026-09-28 | 滑动窗口KV推理是指在处理序列时增量进行，同时仅保留固定大小的近期键和值状态缓存。它可以在推理时应用于预训练的因果Transformer，无需额外训练，并且随着处理更多token，其KV缓存内存保持固定。由于缓存状态是在先前token的上下文中计算的，它们可能携带来自当前窗口之外的信息，并将其传递给后续状态。本研究使用五个开放权重模型进行了一系列实验，涵盖Qwen、Llama、Mistral和Muse Glimmer。我们研究源自紧邻上下文窗口之外的信息能否通过滚动KV缓存持续存在，并保持对检索有用。初步结果表明，与从原始token重新计算最终固定窗口相比，保留先前计算的状态在所测试的模型中改善了检索。随后我们测量了这种效应的延伸范围，发现Muse Glimmer和Mistral 7B表现出最强的\emph{潜在信息传递}：即使在相关源token已离开缓存之后，它们仍能恢复信息。这两个模型在其已发布架构中都采用了滑动窗口注意力，这一关联促使我们测试使用滑动窗口训练是否能促进更可靠的信息保留。 | |
| ARCH-B：架构表示、理解与层次基准 | Kieran Sagar Parikh | 2026-09-28 | 多模态模型日益能够解读视觉环境，但其在照片、平面图、立面图、剖面图和效果图之间识别同一建筑的能力仍缺乏充分表征。我们提出ARCH-B，一个包含11种跨表征原型、354道四选一题目的基准，基于一个包含390万张建筑图像的建筑关联语料库构建，采用视觉相似干扰项、模型引导的难度筛选和人工验证。我们评估了25个多模态模型，并收集了非专家人类参与者的5830份回答。模型准确率范围为10.45%至83.90%，而人类基线为35.35%。模型在混合表征异常检测和照片匹配上表现相对较好，但在平面图与照片对应上仍然较弱。人类和模型在各原型上的难度仅呈弱相关（Spearman's ρ=0.33）。留出评估证实，筛选过程中识别出的难度可泛化至策展模型之外。ARCH-B为跨建筑媒介的视觉对应和表征迁移提供了诊断性评估。 | |
| StructSim：通过结构表示在大规模上度量思想相似性 | Yaqing yang | 2026-09-28 | 测量想法相似性是创造力评估的基础，尤其是当大语言模型能够以日益增长的规模生成想法时。然而，文本嵌入将想法压缩为单一向量，难以捕捉结构相似性，包括核心组件与支撑组件之间的部分重叠，以及不同抽象层次之间的差异。我们引入一种共享结构表示，将想法分解为目的、机制和实现组件，并在多层概念图中组织相关组件。基于这一表示，我们定义了成对相似性度量和集合级机制覆盖度度量，用于评估想法多样性。我们使用受控想法三元组和12位专家的评估来验证我们的方法，重点关注核心机制、实现和支撑组件的差异。与嵌入基线相比，我们的方法在结构相似性上与专家判断的一致性提高了31%，并且更好地反映了专家对想法集合覆盖度的评估，支持可扩展的想法相似性和多样性评估。 | |
| Kafila：在可信的异构商用机器集合上服务大型语言模型 | Murtaza Rangwala | 2026-09-28 | 一个研究小组或朋友圈的成员合起来拥有若干台消费级计算机，没有一台大到足以运行一个有能力的大语言模型。现有系统在任何人皆可加入的开放集群中汇聚这类算力，而一个只接纳可信机器的群体无法使用这种方式。限定成员资格恰恰移除了它们所依赖的东西：集群将模型的每一部分放在若干对等节点上，并绕开慢的那个。一个有界会话必须用上它接纳的每一台设备。它的流水线以某个收到它无法快速处理的份额的设备的速度推进，因此划分必须在开始服务之前就正确。我们提出 Kafila，其协议从 NAT 之后组装出一个环，优先选择直连路径，在打洞失败处进行中继，而其规划器测量每台设备的内存带宽、容量与可达性，为固定的环顺序精确划分模型，并将持有嵌入与输出投影的头部与这一划分放在一起，而非事先确定。在三个设备群中能力各异的机器上，从共享局域网到横跨两大洲的五台设备，Kafila 相比 GPipe 中流水线并行的均等划分，将最慢流水线阶段缩短最多 $5.2\times$，相比 exo 中个人设备推理的按内存比例划分缩短最多 $3\times$，在那些划分下不足一半的设备仍在工作时，让 75% 到 87% 的已投入硬件保持工作，并服务一个任何均等划分都无法放置到该设备群上的模型。这对用户的价值取决于一个 token 中有多少是计算而非网络。在成员共享网络的情况下，同样的划分带来均等划分 $1.56\times$ 的吞吐量和按内存比例划分 $1.25\times$ 的吞吐量，而在四个并发用户下这一领先优势累积到 $3.2\times$ 而非衰减，每个用户几乎以单用户的速率获得服务。 | |
| SCOPD：面向高效视觉语言模型的稀疏上下文同策略自蒸馏 | Ahmadreza Jeddi | 2026-09-28 | 推理型视觉语言模型（VLM）将图像和视频作为长序列的视觉 token 进行处理，导致推理成本高昂。免训练 token 剪枝可降低这一成本，但激进的压缩会急剧降低性能，这通常被归因于任务相关视觉信息的不可逆丢失。我们表明这一解释并不完整。在固定上下文的 Pass@K 分析中，对同一剪枝后视觉表示进行重复采样，能够恢复许多贪心解码所遗漏的样本，这表明有用的视觉证据可能仍然可获取，但被不可靠地使用。我们将此称为表示—利用差距。受此观察启发，我们提出 SCOPD，一种稀疏上下文同策略自蒸馏框架，其中学生模型从剪枝后的视觉 token 生成推理轨迹，而特权全上下文教师模型对相同的同策略前缀进行监督。SCOPD 不需要真实答案、架构改动或额外的推理时计算。我们进一步提出 SCOPD+，它使用小幅视觉预算干预来识别视觉敏感的响应位置，并选择性地对其进行蒸馏。在 10% 视觉 token 保留率下，Vanilla 模型在 13 个基准上保留了其未剪枝性能的 86.37%。SCOPD 将其提升至 90.49%，而 SCOPD+ 进一步将其提升至 92.43%。跨 token 预算、基准和剪枝算子，我们的结果表明，高效推理不仅取决于哪些视觉信息在剪枝后得以保留，还取决于模型学会使用这些信息的可靠程度。 | |
| 非负矩阵分解的奇异性及其在贝叶斯推断中的应用 | Naoki Hayashi | 2026-09-28 | 非负矩阵分解（NMF）是一种奇异统计模型，其贝叶斯渐近性质由实对数典范阈值（RLCT）决定。我们研究分解映射的局部几何，并推导出NMF的RLCT的上界。设$H$为模型内维数，$H_0$为真实$M\times N$矩阵的非负秩。假设真实矩阵在参数域内部允许内维数为$H_0$的严格正分解，我们证明，对于光滑正先验，$λ\leq {(H-H_0)\min(M,N)+H_0(M+N-H_0)}/2$。当$H_0\geq3$时，该上界严格改进了先前的上界。证明使用了一个局部解析正规形式，将独立的线性坐标与剩余矩阵乘积分离。当$H=H_0$且也等于真实矩阵的普通秩时，我们得到精确值$λ=H_0(M+N-H_0)/2$。在奇异学习理论的标准假设下，这些结果给出了期望贝叶斯泛化误差和贝叶斯自由能的首项系数的上界。 | |
| 受限强化学习中的视觉-语言信号：安全收益而无预期 | Samuel Tetteh | 2026-09-28 | 安全强化学习寻求在满足安全约束的同时最大化任务性能的策略。然而，在驾驶基准中，碰撞代价通常仅在碰撞发生时出现，无法对逼近的危险提供提前预警。冻结的视觉语言模型可以提供密集的语义反馈，但其评分是否能预判碰撞以及哪个组件驱动了所观察到的安全改进仍不清楚。回合制代价也可能偏向于任务进展甚微的策略。为弥补这些空白，我们提出 VLM-Safe-RL，一个通过奖励塑形和增强乘子更新将冻结 CLIP 信号集成到 PPO-Lagrangian 中的框架。在 MetaDrive Hard 上，该环境结合了最密集的交通与最大的地图，灾难率从 31.6\% 降至 19.4\%。FormulaOne-L2 分析未发现 CLIP 信号能预判碰撞的证据，并表明 VLM 项对拉格朗日乘子的影响可忽略不计。这些发现表明，所观察到的灾难率下降是有条件的，且没有碰撞预判的证据。 |
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| SOX4将脂肪基质细胞重编程为癌症相关成纤维细胞样状态以驱动代谢疾病 | Drareni, K. | 2026-09-28 | 病理性脂肪组织重塑促进肥胖中的代谢疾病，但建立这种不健康组织状态的机制仍知之甚少。在此，我们表明肥胖驱动SOX4依赖性的间充质基质细胞（MSCs）重编程为促进脂肪组织功能障碍的癌症相关成纤维细胞样（CAF样）细胞。TGF{beta}信号在肥胖中升高，并在小鼠和人类MSCs中激活SOX4，诱导其转化为CAF样状态。在小鼠中，MSC特异性SOX4激活诱导CAF样程序并加剧脂肪组织炎症和葡萄糖不耐受，而Sox4缺失则减轻炎症并改善肥胖期间的葡萄糖稳态。我们进一步确定生长因子Midkine（MDK）是由CAF样细胞产生的SOX4调控的旁分泌效应因子。在肥胖小鼠中抑制MDK可减少脂肪组织炎症并改善代谢功能。总之，这些发现定义了一条TGF{beta}-SOX4-MDK基质信号轴，该轴驱动肥胖中的病理性脂肪组织重塑，并强调该通路作为改善代谢健康的潜在治疗靶点。 | |
| 减轻前向时间群体遗传模拟中重新缩放偏差 | Sakamoto, T. | 2026-09-28 | 正向时间群体遗传学模拟在进化分析中被广泛使用，但模拟大群体和长基因组区域在计算上仍然要求很高。为降低这一成本，参数重缩放被广泛采用，即用一个群体规模更小、世代数更少的进化过程来近似原始进化过程。近来，若干使用SLiM模拟器的研究对这种方法的重缩放准确性提出了担忧。在本研究中，我们表明，通过使用一种不同的模拟算法，这些研究中报道的许多偏差可以得到缓解。这些结果表明，参数重缩放的准确性取决于模拟算法在重缩放条件下对扩散极限性质的保持程度。 | |
| 靶向流感血凝素头部-茎部界面保守隐蔽表位的抗体通过不同结合模式发挥作用 | Stroh, G. L. | 2026-09-28 | 甲型流感病毒持续构成大流行威胁，近期高致病性H5N1毒株的全球传播即证明了这一点。因此，针对人畜共患流感亚型的疫苗研发与表征已成为该领域的主要焦点。在本研究中，我们对先前从H5N1疫苗中分离的两株广谱反应性抗体进行了表征。尽管它们具有不同的免疫球蛋白胚系基因使用和结合模式，但冷冻电镜分析显示，这两株抗体共享一个位于血凝素（HA）头部与茎部结构域界面处的高度保守的隐蔽表位。该表位的抗原性受HA亚基1第293位残基天然氨基酸变异的影响，其可及性由酸诱导的HA构象变化所促进。然而，这两株抗体均不具有中和能力，且在体内对季节性流感病毒和H5N1病毒仅具有微弱的保护效力，因此代表次优的疫苗应答。总体而言，我们的发现拓展了交叉反应性抗体与一个表征不足的HA表位的相互作用，并为下一代流感疫苗设计提供了见解。 | |
| 一种用于真菌铁载体修饰的迭代型GCN5相关N-乙酰转移酶的结构与生化表征 | Newman, J. D. | 2026-09-28 | 铁载体介导的铁获取对真菌生存至关重要，尤其是在铁限制条件下。在烟曲霉中，SidG作为GCN5相关N-乙酰转移酶（GNAT）超家族的成员，通过依次乙酰化前体镰刀菌素C（FsC），催化胞外铁载体三乙酰镰刀菌素C（TAFC）生物合成的最后一步。然而，该修饰的时机、催化机制及功能意义尚未完全阐明。在此，我们在体外重建了SidG活性，并结合天然质谱、X射线晶体学、分子动力学模拟和定点突变来研究其催化特性。我们的分析表明，SidG从细胞环境中选择性结合乙酰辅酶A，并在铁螯合之前对FsC骨架进行迭代乙酰化。结构、生物化学和分子动力学分析支持直接转移机制，确定了关键催化残基，并证明了SidG对短链酰基辅酶A供体的严格选择性。总之，这些发现确立了SidG依赖性铁载体修饰的分子基础，并拓展了我们对真菌天然产物生物合成中GNAT催化转化过程的理解。 | |
| 联合靶向将药物协同作用与涌现的蛋白质组结构状态联系起来 | Cheng, G. | 2026-09-28 | 联合疗法广泛用于急性髓系白血病（AML）的治疗，以应对疾病异质性、适应性耐药以及重编程的信号和代谢状态。然而，药物优先级排序在很大程度上仍以临床或表型证据为指导，而有效药物组合背后的分子机制仍未完全明确。为缩小这一差距，我们开发了组合高比例有限蛋白酶解结合参考蛋白质组分析（CoPPRA），这是一种基于细胞裂解物有限蛋白酶解的结构蛋白质组学工作流程，能够在肽段分辨率水平上分析药物相关的区域蛋白质可及性变化。在此，我们将CoPPRA应用于AML相关细胞裂解物中的ruxolitinib和ulixertinib，分别单独及联合使用。我们的发现扩展了联合靶向（CT）这一最近提出的组合药物作用机制，即联合暴露产生的蛋白质靶向模式在任一单药中均未观察到。此前通过组合相关的蛋白质溶解度/稳定性变化鉴定CT，此处则在肽段分辨率水平上通过蛋白酶解可及性的区域差异加以检验。ruxolitinib-ulixertinib组合产生了广泛的肽段水平可及性变化，其中包括一部分符合CT预定义标准的变化。CT候选物主要表现出区域可及性变化，改变的肽段区域伴随着同一蛋白质中其余定量肽段相对较小的变化。MAP2K1和ATP6V1G1在重叠肽段序列之间显示出显著差异，突出了组合相关可及性的局部变异，其中包括一个映射到注释螺旋区域的ATP6V1G1肽段。在PIK3R1、BRD4和PTPN11中也观察到组合相关的肽段信号增加，将区域可及性变化与AML相关的信号传导和转录调控因子联系起来。功能富集和网络分析进一步涉及核苷酸和葡萄糖代谢、富含ficolin-1的颗粒、核糖体相关过程以及吞噬囊泡。这些结果将联合靶向从蛋白质水平的溶解度/稳定性变化扩展到蛋白酶解可及性的区域差异，表明组合相关效应可以集中在特定肽段区域内，而非均匀分布于整个蛋白质。更广泛地说，CoPPRA提供了一种肽段分辨的方法，用于研究组合药物作用的分子特征，并优先确定蛋白质区域以供后续机制验证。 | |
| 骨折愈合早期的一个机械敏感窗口塑造了长期修复 | Ory, L. | 2026-09-28 | 机械稳定性对骨折愈合具有关键影响，但早期力学环境如何引导从炎症向再生的转变仍不清楚。我们采用小鼠股骨截骨模型，比较了刚性、半刚性和动态调整的半刚性至刚性固定。半刚性固定在21天时延迟愈合，而早期柔性并在7天后增加刚度的策略恢复了桥接并改善了骨再生，效果优于持续刚性固定，提示骨折后存在一个关键的早期力学敏感窗口。对第一周内半刚性与刚性固定进行比较的单细胞RNA测序显示，固定刚度在损伤后一天内即改变了细胞间信号传导。半刚性固定下髓系细胞群体之间的信号传导更广泛地增加，单核细胞是唯一例外，而与炎症消退相关的信号传导则减少。从第5天起，骨膜和骨骼祖细胞群体越来越多地将软骨相关基质和生长因子信号导向巨噬细胞和软骨细胞，同时Sox9调控子活性增加，到第7天COL10+肥大软骨基质增加。因此，降低固定刚度促进修复的软骨生成轨迹，但增加刚度是将这一反应重新导向骨形成所必需的。Piezo1在应答群体中表达，并随着愈合进展在不同区室之间转移。在刚性固定下用Yoda1激活PIEZO1增强了骨形成，但在半刚性或动态调整固定下未提供额外益处，而用GsMTx4抑制力学敏感信号传导则在所有条件下均损害修复。总之，这些发现确立了早期力学环境是骨折愈合轨迹的决定因素，塑造了从炎症向再生的转变，并表明成功修复不取决于最大稳定性，而取决于刚度何时施加。增加早期力学刺激或细胞力学敏感性均可增强再生，支持力学敏感信号传导是早期愈合反应的关键组成部分。 | |
| RNASeek：一种用于多用途RNA建模和基于强化学习设计的跨门类生成式基础模型 | Chen, S. | 2026-09-28 | RNA在调控信息流中发挥核心作用，并为工程化生物功能提供了多功能底物。尽管大语言模型（LLMs）已变革了自然语言处理和蛋白质设计，但将RNA基础模型与功能序列设计相连接的通用框架仍然有限。在此，我们提出RNASeek，一个基于DeepSeek架构构建的16亿参数生成式基础模型，在跨门转录组语料库上训练，用于RNA序列表征和生成。自然语言标记使得使用统一主干进行灵活的条件预测和序列设计成为可能。RNASeek在零样本设置下捕获物种特异性转录本特征和内含子-外显子边界。随后，我们微调RNASeek以预测核酶自切割活性和病毒mRNA稳定性，揭示与功能相关的可解释序列特征，包括核酶环柔性和茎稳定性，以及与mRNA稳定性相关的AU富集基序。我们将这些功能预测器用作奖励模型，并应用组相对策略优化（GRPO）将RNASeek的生成策略更新为具有所需性质的序列。GRPO引导的生成产生切割更快的核酶和增强稳定性的3' UTR，同时满足用户指定的IUPAC约束。经实验验证的RNASeek生成核酶达到野生型活性水平，而RNASeek生成的3' UTR序列超越了训练数据和基准AI生成的3' UTR的性能。总之，RNASeek建立了一个统一的预训练-预测-优化框架，将学习到的RNA功能与可控的从头序列设计相连接，并为工程化具有所需性质的调控RNA提供了通用策略。 | |
| 通过结合温度变化和基于RNAI的基因电路实现对大肠杆菌质粒拷贝数的双重控制，以调节复制动态。 | Sehrt, H. | 2026-09-28 | 质粒拷贝数（PCN）是细菌细胞工厂中重组基因表达水平和代谢负担的核心决定因素。然而，在微生物培养过程中对PCN进行动态实时控制仍很大程度上未被探索。在ColE1/pUC19复制系统中，PCN受反义RNAI/RNAII回路调控，但这一天然机制无法为过程层面的干预提供外部操控手段。在此，我们设计并表征了一种双层控制架构，该架构结合两种正交扰动来指导大肠杆菌群体中的质粒复制，即温度变化，其调节RNAII的二级结构，进而影响其与RNAI的结合及其抑制效力（离体控制），以及阿拉伯糖诱导的补充RNAI盒的过表达，该盒整合在次级低拷贝质粒上或直接整合在高拷贝目标质粒上（在体控制）。利用经过验证的超折叠GFP荧光报告基因和连续培养中的自动化流式细胞术，我们在恒化器条件下实时追踪群体水平的PCN动态。在微孔板高通量培养装置中，对三种菌株、两种碳源和三种温度（30、37和42°C）进行的初步筛选表明，两个控制层协同作用。单独的温度或单独的可诱导RNAI均无法达到二者组合所获得的动态范围。这种协同效应在固定稀释率0.1/h的连续培养过程中得以维持，碳源和温度转换在群体水平PCN中产生可预测且可重复的变化。这些结果建立了一个可扩展的双输入框架，用于连续生物过程中按需调节PCN，与生物制药质粒生产和合成生物学应用直接相关。 | |
| 通过动态药物结合路径揭示的SARS-CoV-2主蛋白酶分子识别机制 | Santos Perez, D. | 2026-09-28 | 药物结合路径的表征在实验上仍受限于瞬态中间体，在计算上则因传统分子动力学难以处理的长时标而具有挑战性。为应对这些挑战，我们将溶液核磁共振滴定与加权集合增强采样模拟相结合，以解析奈玛特韦与SARS-CoV-2主蛋白酶结合的原子层面路径。核磁共振滴定揭示了跨越快速、中等和慢速交换机制的残基依赖性异质性。加权集合模拟通过提供对未归属残基的见解并补充时间分辨和三维结构背景，对核磁共振形成了补充。我们沿两条不同的结合路径绘制了关键相互作用，为参与耐药性的残基提供了动态解释，并捕获了与未结合或结合状态下所采样构象相比独特的骨架构象。我们的综合结合模型与一种构象选择与诱导契合相结合的机制一致，其中早期瞬态接触与残基E47和L50形成，变构运动集中在远端结构域的残基V204周围。加权集合与滴定核磁共振的这种协同应用，使得对药物结合的表征比任一方法单独使用都更为全面，提供了一个可能对定义结构-动力学关系和指导下一代抑制剂设计具有更广泛适用性的整合框架。 | |
| VHL和TSC1的联合缺失驱动透明细胞肾细胞癌，伴随代谢和氧化还原重编程，从而产生对NRF2的依赖性 | Xu, J. | 2026-09-28 | 癌症基因组学研究已表明，VHL和TSC1的联合缺失足以在人类中引发透明细胞肾细胞癌（ccRCC）。在此，我们构建了一种肾脏特异性敲除Vhl和Tsc1的小鼠模型。VhlF/FTsc1F/FKsp-Cre+小鼠从7周龄开始发生多灶性肾细胞癌，外显率为100%，由此产生的Vhl-/-Tsc1-/-肿瘤重现了人类VHL-/-TSC1-/- ccRCC的组织病理学特征。对4周龄Vhl和Tsc1缺陷的癌前肾皮质进行的整合转录组学和代谢组学分析显示，HIF和mTORC1信号增强，并意外揭示了由NRF2（NFE2L2）调控的抗氧化反应的激活。生化、细胞生物学、多组学及异种移植研究表明，人类VHL-/-TSC1-/- ccRCC细胞对NRF2存在依赖性。总之，我们报道了一种重现人类VHL-/-TSC1-/- ccRCC的小鼠模型，阐明了肾皮质中HIF和mTORC1失控激活所驱动的代谢和氧化还原重编程，并将NRF2确定为潜在的治疗脆弱靶点。 |
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| 新冠疫情期间全球超额孕产妇死亡：国家层面的反事实估计及相关因素 | Gajjar, J. H. | 2026-09-28 | 背景：COVID-19通过感染和基本服务中断增加了孕产妇风险，但孕产妇死亡率在2020年之前就已发生变化，这使得简单的大流行前比较变得困难。目标：估算2020-2023年期间各国孕产妇死亡数和孕产妇死亡率比（MMR）相对于大流行前预测轨迹的偏离，并检验孕产妇卫生服务中断是否与MMR偏差相关。方法：我们对WHO/UN MMEIG 2000-2019年估算值拟合了各国特定的反事实模型，并在无大流行情景下预测了截至2023年的孕产妇死亡数和MMR。超额定义为MMEIG估算值与反事实值之间的正差。在一个自选的39个国家子集（63个国家-年观测值）中，我们将log（MMEIG估算MMR/反事实MMR）建模为三个服务中断指标和四个基线或年份协变量的函数。结果：在195个国家和地区中，累计超额孕产妇死亡数估计为68,489（95% UI 34,706, 147,118）；其中113个国家具有统计学上可检测的累计超额。区域负担最大的是东南亚、东地中海和非洲。在39国子集中，产前保健、机构分娩和产后保健中断在完整模型或单独模型中与有符号MMR偏差均无明确关联。在逐一剔除国家的分析中，没有任何单一国家实质性改变估计系数，并且剔除拥有两个最异常观测值的纳米比亚也未改变结论。结论：孕产妇死亡率相对于大流行前轨迹出现了显著但不均衡的偏离。与广泛的国家层面中断指标缺乏关联，不应被解释为服务中断不重要的证据；相反，这凸显了需要更详细的服务可及性和质量指标，同时在紧急情况下保护孕产妇保健连续体。 | |
| 扩散磁共振成像异常可定位儿童耐药性癫痫的致痫区 | Veljanoski, D. | 2026-09-28 | 目的：67%的耐药性癫痫患儿在手术后实现无发作，但影像生物标志物可改善患者选择、致痫区定位和预后预测。我们评估了扩散MRI异常在被切除时是否能预测无发作；是否与立体脑电图（stereo-EEG）发作起始区和发作间期区一致；是否能区分有/无明确发作起始区的患者；以及在MRI阴性病例中是否能定位致痫区。方法：我们回顾性研究了2015至2023年间接受局灶性切除术（n=110）或立体脑电图（n=61）的儿童，以及6至18岁的健康对照者（n=69），使用相同的3T MRI扩散协议。年龄和性别校正的规范模型生成体素水平的平均弥散率（MD）和各向异性分数（FA）z分数图，以识别主要异常。在切除患者中，异常与切除区域的重叠与12个月或更长的Engel结局相关。在立体脑电图患者中，比较发作起始、发作间期和未受累灰质触点的z分数。在病变阴性患者中，将异常与PET低代谢和立体脑电图结果进行比较。结果：MD异常切除范围越大越能预测无发作，尤其是重叠>0时（平均差异17%、23%；Pperm=0.0086、<0.001），且Engel I的几率更高（OR 1.31/10%；AUC 0.723；Youden阈值36%）。FA显示类似关联。发作起始触点的MD z分数高于未受累灰质，FA z分数低于未受累灰质（+0.65、0.18；Pperm<0.001、=0.001），发作间期触点居中。在无明确发作起始区的患者中，异常更广泛且位于对侧。在病变阴性患者中，异常与PET共定位（20/28完全，6/28部分）并与立体脑电图共定位（17/24完全，3/24部分）。解读：扩散MRI异常与侵入性电生理一致，在被切除时预测无发作，并与PET/立体脑电图共定位，支持其在术前评估中的重要作用。 | |
| 调查实验室能力和全基因组测序实践，为非洲细菌基因组监测的标准化方案提供依据。 | Fortuin, C. | 2026-09-28 | 脓毒症是非洲新生儿死亡的重要原因，其中肺炎克雷伯菌是主要致病病原体。将全基因组测序（WGS）等分子工具纳入重要细菌病原体（包括引起新生儿脓毒症的病原体）的常规监测，可支持有针对性地部署感染预防与控制措施和治疗干预。本研究旨在了解非洲当前在细菌病原体培养、鉴定和基因组分析方面的实践和能力，特别关注肺炎克雷伯菌，以支持标准化基因组监测。我们向非洲各地的多个临床医生和科学家网络分发了一项横断面在线调查。所有受访者均完成了人口统计学部分，而实验室检测能力、血培养实践、WGS和生物信息学分析部分则根据在这些方面的经验完成。共收到来自25个非洲国家52家机构的回复。在完成实验室检测能力部分的51家机构中，61%报告开展血培养，大多数使用手动商业生化系统进行菌种鉴定（71%），并使用手动纸片扩散法进行抗生素敏感性检测（82%）。参与机构报告几乎普遍可获得-80°C冰箱、离心机和热循环仪，但振荡培养箱的可用性较低（67%）。超过半数受访者（54%）表示其在内部完成整个WGS工作流程（包括DNA提取、文库制备和WGS），大多数在内部进行DNA提取（88%），并使用柱式试剂盒（70%）。在后续工作流程阶段，外包逐渐更为常见。所有完成该问题的23名受访者均报告了限制生物信息学分析能力的基础设施挑战，包括获得高性能计算和数据存储空间的机会有限。本调查发现，参与研究的非洲机构具备足够能力支持新生儿脓毒症病原体的基因组监测。然而，要充分发挥其潜力，仍需在血培养、供应链、测序、生物信息学和数据传播能力方面进行投资。这些发现将支持制定适合非洲实验室多样能力的标准化基因组监测方案。 | |
| 无重度饮酒日与戒酒天数百分比：一项关于辅助性氯胺酮治疗酒精使用障碍的随机试验：KARE试验的二次分析 | Morgan, C. J. | 2026-09-28 | 在KARE试验中，96名在脱毒后保持戒断的重度酒精使用障碍成人被随机分配至2x2析因设计，接受每周3次氯胺酮（0.8 mg/kg）或生理盐水输注，每种输注均联合基于正念的心理支持（PS）或酒精心理教育（PE）。我们以监管机构可接受的终点重新表达了试验数据，并比较了干预强度最高和最低的两个组。在合并的第17-24周，氯胺酮联合PS组的戒酒天数为78.5%，而对照组为57.8%（差异为20.7个百分点；P = .032）；经基线校正后，第21-24周的差异为26.9个百分点（P = .011）。在第21-24周，50.0%对26.1%的受试者没有重度饮酒日（P = .127）。KARE中重度饮酒日的相对减少为55%，而纳曲酮、艾塞那肽、司美格鲁肽和pemvidutide报告的数据分别为25%、-17%、46%和35%。这些事后差异是在为期4周的疗程结束4至6个月后测量的，其幅度与需要持续给药的药物相似。 | |
| 符合PI-RADS标准的前列腺MRI在0.55T下的可行性 | Spencer, A. P. C. | 2026-09-28 | 目的：论证低场前列腺MRI的可行性，并提供优化的低场前列腺MRI方案。方法：在15名健康男性志愿者（平均年龄62岁，95% CI 57-68）和22名疑似前列腺癌患者（平均年龄68岁，95% CI 64-71）中，我们在0.55T下采集了双参数前列腺MRI，包括三平面T2加权成像（WI）和轴位扩散加权成像（DWI）。参数遵循PI-RADS指南，并使用深度学习重建（DLR）以提高图像质量。在健康志愿者中，我们基于SNR、CNR和定性图像评分的评估优化了方案。在患者中，我们以3T作为参考，评估了定性图像评分和病灶检测性能。结果：轴位T2-WI的采集时间（分:秒）为4:02，DWI为6:32。在健康对照中，DLR显著改善了T2-WI质量（p<0.05）。优化后的DWI方案b值为50和800 s mm-2，并计算得到1500 s mm-2的b值图像。21名患者（95%）和所有对照在低场MRI下均具有至少可接受的诊断质量（PI-QUAL评分≥2/3）。相对于3T参考，两名阅片者在低场下于病灶水平检测病灶的敏感性分别为79%和75%。在患者水平，两名阅片者的敏感性均为91%。低场患者水平病灶检测与3T无显著差异（p=0.5）。结论：前列腺MRI在低场下可行，能够以临床可接受的采集时间获得诊断质量图像，并且患者水平病灶检测性能与3T相当。 | |
| 一个用于自然语言查询和统计分析癌症基因组图谱临床数据的ReAct智能体AI系统 | Korutla, R. | 2026-09-28 | 癌症基因组图谱（TCGA）保存了涵盖33种癌症类型、超过11000名患者的临床数据，但由于文件结构复杂、格式异质以及需要编程，访问这些数据十分困难。我们提出了一种用于TCGA临床数据自然语言查询与统计分析的智能体系统。该系统使用大语言模型作为自主ReAct智能体，从八种计算工具中进行选择，包括数据提取、描述性统计、带对数秩检验的Kaplan-Meier生存分析、假设检验，以及对照精心整理的TCGA泛癌临床数据资源（CDR）进行验证。该智能体对中间结果进行推理，调整其方法，并返回具有临床语境化的响应，附带来源归属和可审计轨迹。我们提出了TCGA-Agent-Bench，包含跨越五个难度层级的440个查询，其真值来自独立整理的TCGA-CDR，并以数值准确性和临床完整性双重指标进行评估。该系统达到93.4%的总体准确率（单患者查询100%，队列统计99.1%，比较分析92.8%），优于固定规则流水线（87.1%）、单次LLM（81.8%）以及检索增强生成（在子集上为66.9%）。该基准的大部分内容仅凭CDR即可回答，因此我们将提取层的价值定位于CDR所缺乏的字段（药物治疗、TNM组成部分、生物标志物、生物样本元数据）：在针对这些内容的26个查询上，完整系统回答率为100%，而仅使用CDR为3.8%。消融实验表明，推理循环影响最大（准确率+9.1%，完整性+22.0个百分点）。基于工具的智能体架构能够对临床存储库进行准确、可审计的分析，其价值由工具设计和恢复的字段驱动，而非模型规模。 | |
| 使用减少切片方法在心血管磁共振中评估左心室容量和功能 | Tejaswi, A. | 2026-09-28 | 目的：检验一种减少层数的几何模型能否维持左心室（LV）容积测量，从而为传统全层堆叠平面测量法提供一种快速、可靠的临床替代方案。材料与方法：在一项纳入342例患者的全层堆叠心血管磁共振（CMR）回顾性队列中，通过抽取原始采集数据，评估了九种几何组合（3、4或5层短轴（SAx）切面，以及2、3或4腔长轴（LAx）切面）。容积采用梯形中腔近似法和基底区域的广义棱柱模型计算。使用一致性相关系数（CCC）、重复测量方差分析、成对检验和贝叶斯因子log10(BF10)分析，将其与全层堆叠参考值进行比较。结果：LAx视图的选择对准确性的影响约为SAx层数的50倍。对于2ch + 5 SAx方案，EF偏倚仅为0.83%（LoA：-6.18至7.84%），最小可检测变化（MDC）为7.01%，而据报道，专业人类读者为8.7%，提示与全层堆叠具有强一致性（CCC>0.90）。贝叶斯分析明确支持5层优于3层SAx切面（log10(BF10) = 6.42）。结论：所提出的模型成功地将扫描时间和屏气次数降至最低，同时保持临床准确性。功能指标偏倚仍低于扫描-重扫描变异性。关键词：左心室；容积测量；每搏输出量；射血分数；扫描时间缩短；整体功能 | |
| 从睡眠和昼夜节律的角度探索健康成年人多层面的心理韧性 | Chen, C. X. | 2026-09-28 | 背景：新出现的证据表明睡眠和昼夜节律在心理韧性发展中发挥作用，但客观睡眠与昼夜节律指标的综合分析与健康成年人多维度心理韧性之间的关联尚未得到充分探索。目的：本研究旨在探讨健康成年人多维度心理韧性与睡眠及昼夜节律之间的关联。方法：共纳入156名健康成年人（年龄：均值（标准差）：29.54（5.28）岁；60.9%为女性），接受14天活动记录仪、一晚多导睡眠图（PSG）和暗光褪黑素起始（DLMO）评估。韧性被操作化为在累积逆境（生活压力事件和童年逆境）背景下的应对能力和积极心理健康结局。我们首先使用偏最小二乘回归（PLSR）识别多个睡眠和昼夜节律健康领域（睡眠宏观和微观结构、暗光褪黑素起始、静息活动模式）与多维度心理韧性之间的协变模式，随后进行单变量分析作为补充，以说明睡眠和昼夜节律参数在基于主成分分析（PCA）得出的综合韧性评分上的分布趋势。结果：PLSR模型识别出较高的心理韧性与一种睡眠和昼夜节律特征之间存在适度但显著的关联（Bootstrap r = 0.15，95%CI：0.02-0.28），该特征表现为NREM睡眠中额中央区慢波活动更强、REM睡眠中额区theta活动更强、NREM和REM睡眠中枕区快慢频段频谱功率总体较低，以及可能更早的暗光褪黑素起始时间。结论：睡眠和昼夜节律指标，特别是额区慢波和REM theta活动、睡眠期间枕区总体频谱功率减弱以及更早的暗光褪黑素起始时间，代表了可量化的靶点，可能有助于改善成年人的韧性和压力相关心理健康。需要纵向和干预性研究来确定睡眠干预是否可以被认可为增强韧性的循证方法。临床意义：针对睡眠和昼夜节律方面可能是促进压力相关心理健康的重要途径。 | |
| 首发精神病抗精神病药物反应与治疗前脑电微状态 | Rubio, J. M. | 2026-09-28 | 背景与假设：一线抗精神病药物对约40%的首发精神病（FEP）患者无效。基于脑电图（EEG）的预测性生物标志物可能是一种可扩展的解决方案，以减少试错。研究设计：我们在56名接受最低限度治疗的FEP个体开始治疗前采集了EEG，并纳入34名匹配的健康对照者（HC）。治疗应答定义为治疗12周后BPRS评分改善>50%。对静息态EEG进行改良k均值聚类，得到六个微状态，包括典型地形图（A-D）。从HC中提取的微状态属性的第一主成分（PC1）作为规范参考，并将FEP患者投影至其上。在调整后的回归分析中，使用基线PC1预测治疗应答。为检验结果的稳定性，使用相同的微状态解拟合一个独立的HC数据集（n=92），并与我们的本地HC数据集进行比较。来自该独立规范数据集的PC1评分也用于预测FEP的应答。研究结果：单个微状态复现了已确立的患者-对照差异（例如，与微状态D相比，微状态C的存在更高，p<0.001）。PC1解释了34.8%的方差。基线PC1预测了后续治疗应答（调整后OR=0.63，p<0.001），当与临床信息结合时，在留一法交叉验证中得出AUC=72.3%（pperm<0.001）。来自我们HC的PC1很好地迁移至第二个健康对照EEG数据集（n=92）（r=0.9，p<0.001；r=0.89，p<0.001）。使用来自第二个规范数据集的PC1权重推导出的FEP中的PC1，也预测了FEP的应答（OR=0.70，p=0.03）。结论：不同于预期规范的EEG微状态架构与FEP中较低的治疗应答几率相关。 | |
| 囊泡单胺转运体2型抑制剂对亨廷顿病运动特征的影响 | Halabi, N. M. | 2026-09-28 | 背景：亨廷顿病（HD）是一种遗传性神经退行性疾病，主要与运动和精神表现相关。目前尚无疾病修饰治疗，囊泡单胺转运体2型抑制剂（VMAT2i）是唯一获FDA批准用于HD运动症状的治疗。既往研究评估了VMAT2i的抗舞蹈病效果，但未探讨其对非舞蹈样症状的影响。目的：本研究旨在表征VMAT2i对来自Enroll-HD研究平台的运动表现型HD患者UHDRS运动评估中多动、少动及总少动子评分的影响。方法：分析了622名参与者的数据。构建线性混合效应模型，比较VMAT2i启用前后舞蹈样和非舞蹈样运动评分的变化率。我们计算并绘制了VMAT2i给药对运动子评分变化率的方向、幅度和显著性。还进行了类似分析，探讨抗精神病药物对HD运动子量表的影响。结果：VMAT2i逆转了多动症的进展，但显著增加了少动及总少动子评分的变化率。抗精神病药物也显示出逆转舞蹈病进展的疗效，但未显著影响少动症的进展。结论：VMAT2i的启用与多动症的改善相关，但与HD其他运动特征的恶化相关。少动症在HD中逐渐加重，并与功能损害和整体衰退相关。因此，使用VMAT2i治疗HD运动特征应是一个细致的决策，需考虑其多方面影响。 |