2026-10-02 每日论文
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| 摩尔、埃舍尔、彭罗斯：共形黄金辫 | Sophia Feldman | 2026-10-01 | 我想我一生中从未做过如此奇特的事情。除此之外，它展现了一个年轻人饶有兴致地注视着一幅展览墙上的版画，而画中正是他自己。这怎么可能呢？也许我离爱因斯坦的弯曲宇宙并不遥远。'' M.C. 埃舍尔如此描述他1956年的石版画《版画画廊》。近半个世纪后，一项数学分析通过共形幂映射 $z \mapsto z^α$，$α\in \mathbb{C}$，将其几何结构与一个未扭曲的源图像联系起来。在此构造的基础上，我们使用一个冻结的文本到图像扩散模型来生成新的自指场景。仅靠提示词并不能强制实现递归，而事后变换则可能使结构连接不良。在采样过程中应用变换同样不够：去噪器可能会“修复”预期的扭曲，或偏离规定的几何结构。我们构造了不可逆图像变换 $T$ 的广义逆 $T^\dagger$，并使其适应其递归约束。在理想化的表述中，彭罗斯恒等式 $TT^\dagger T = T$ 使 $TT^\dagger$ 成为到几何容许图像上的幂等投影。然而，即使有投影，仅对变换后的图像去噪仍然是一个分布外任务。因此，我们将去噪步骤与 $T$ 和 $T^\dagger$ 交织在一起：源空间步骤发展未扭曲的场景，而变换空间步骤则精炼其在最终几何结构中的外观和连接。我们生成类似《版画画廊》的构图，并探索进一步的变换。我们不是扭曲一幅已完成的图像，而是让场景及其扭曲共同发展。 | |
| 球体编码器2 | Kaiyu Yue | 2026-10-01 | 球体编码器是一种自编码器，通过从高维潜在球面上解码随机点来生成图像。我们识别出原始公式中的两个限制，这些限制降低了其生成质量。首先，相对于编码潜在空间中的极点，随机点集中在其赤道附近，但训练旋转从未到达这一区域，留下了一个限制单步生成的空白。其次，使用像素级重建损失进行生成训练促使解码器对可能的图像进行平均，产生缺乏高频细节的模糊图像。我们提出了球体编码器2来解决这两个限制，在保持自编码器速度和简单性的同时，大幅提高了图像生成质量。模型发布在\href{https://github.com/kaiyuyue/sphere2}{github.com/kaiyuyue/sphere2}。 | |
| 一个基础驱动所有：用于实时虚拟化身的高斯混合形状蒸馏 | Ramazan Fazylov | 2026-10-01 | 3D高斯化身支持快速渲染，然而其实时动画常受限于高昂的神经推理成本。我们针对这一瓶颈展开研究，并表明预训练化身模型的动画可以通过与身份无关的blendshapes的线性组合来紧密近似。基于这一发现，我们提出了GALA（Gaussian Animation via Linear Approximation），一种蒸馏方法，用浅层系数预测器和线性混合替代逐帧的繁重神经解码。为提高保真度并降低内存需求，我们提出在渲染感知度量和内存预算下使用块局部PCA构建基。我们的方法学习一个浅层MLP网络来预测blendshape系数，并可应用于多种动画架构而无需重新训练原始模型。我们通过加速三种不同的化身模型来验证GALA，涵盖面部表情的3D动画以及带衣物动态的全身动画。在这些模型中，我们的蒸馏方法能够泛化到未见过的身份，并将CPU动画成本降低最多三个数量级，同时保留大部分渲染质量。我们方法的优异结果证实了所学化身表示的共享线性结构，并实现了在移动设备上高达60fps帧率的高效且准确的动画。项目页面：https://ramazan793.github.io/gala/ | |
| KaliBench：一个面向Kali Linux网络安全工具使用的细粒度基准，具有无需运行时即可验证的奖励 | Pengfei Li | 2026-10-01 | 大型语言模型正越来越多地应用于网络安全工作流，被期望将分析人员的意图转化为工具调用。然而，现有评估主要集中于基于知识的测评或端到端智能体任务，并未直接衡量大型语言模型为真实网络安全工具生成可执行命令的能力。这一空白至关重要，因为网络安全操作依赖严格的命令行界面，其中微小的语法错误、错误的标志—值绑定或参数顺序错误都可能导致执行失败。我们提出KaliBench，一个用于Kali Linux上自然语言到命令行界面翻译的细粒度基准和数据集，包含8,504个查询—命令对，覆盖23个能力维度和5个安全阶段中的1,642个工具。KaliBench通过基于手册的流水线构建，采用确定性规范化和别名感知评估，能够对工具选择和参数构造进行精确且可复现的评估。为确保语义正确性和实际可执行性，我们开发了一个多阶段验证流水线，结合基于大型语言模型的验证、沙箱终端执行和人在回路中的改进。基于这些细粒度、确定性的信号，KaliBench进一步支持用于训练的免运行时可验证奖励。在三种评估模式和24种通用及面向安全的开放权重模型配置中，没有任何开放权重模型在无限制设置下超过42%的精确命令准确率，凸显了在没有明确工具提示的情况下准确使用基于命令行界面的网络安全工具的难度。我们进一步表明，使用源自KaliBench的可验证奖励进行监督微调和强化学习，可显著提升一个8B模型，并达到与一个685B MoE模型相当的性能。 | |
| ROWBench：视频模型是否渲染出程序所指定的内容？ | Zheng-Hui Huang | 2026-10-01 | 可编程世界模型将可执行动力学与视觉生成分离，为下一代游戏引擎提供了有前景的基础。然而，其对显式规则和交互的视觉遵循程度仍缺乏充分评估。现有基准评估视觉质量、可控性以及指令或物理遵循性，但很少测试对细粒度、程序指定的世界事件的忠实度。我们提出PROWBench，包含170个程序化构建的片段和600个代理视频，覆盖多样场景与交互。PROWBench记录实体状态和时间戳事件，包括相机视野之外的事件，作为可重放的世界记录，并据此渲染同步视图和代理表示。这使得生成视频能够对照程序执行的可观察后果进行检查。一个可扩展框架构建场景、控制行为，并能以不同表示渲染每个相机视图，例如粗粒度3D和边界框。该基准覆盖第一人称和第三人称视角，并为部分片段提供同步多视图观测。基于这些记录，PROWBench评估实体控制、长时程记忆，并通过两个基于VLM的指标——逻辑-渲染对齐和交互成功率——评估对规定时间线的遵循以及时间戳引擎记录事件的视觉实现。 | |
| 重建、实践、走向真实：具身智能体的引导式自我改进 | Yen-Jen Wang | 2026-10-01 | 构建跨多种任务的可靠机器人能力需要大量人力来开发与维护技能、设计奖励，并将感知与控制集成。我们提出Reconstruct, Practice, Go Real（RPG），一个在不更新模型权重的情况下自主改进机器人执行系统的框架。RPG在离线数据集中识别操作能力，并在仿真中构建相关练习任务。在练习过程中，RPG利用执行反馈、特权模拟器状态和可用数据集视频来诊断失败。它基于这些诊断开发新的可复用符号技能、改进现有技能并修订系统提示。跨任务评估测试各个候选更改和合并修订，之后才将其保留以供复用。在测试时，一个多模态LLM使用所得的系统提示和技能库来协调感知与机器人控制。在22个操作任务的留出初始化上，RPG将任务成功率从第一轮练习后的28.6%提升到15轮后的95.0%，优于所有评估的基线，包括ASPIRE（75.5%）和由GPT-6 Astra Pro驱动的CaP-Agent0（60.0%）。经过通用的校准和硬件适配流程后，冻结系统在所有30次物理试验中均成功，其中三个任务各进行十次试验。项目网站：https://rpg-robot.github.io/ | |
| 嵌入预测有助于图像生成 | Sihan Xu | 2026-10-01 | 在扩散Transformer中，类别标签或文本提示被嵌入一次，并在每个去噪步骤中重复使用相同的条件。我们探究预测嵌入能否替代其作为该条件。下一嵌入预测自回归（NEPA）训练一个Transformer来预测序列中的下一个连续嵌入。在生成过程中，干净图像紧随噪声图像之后，因此其嵌入是条件和噪声图像之后的下一个嵌入。我们训练一个NEPA模型，通过多嵌入预测一次性预测所有这些嵌入，并在嵌入条件生成中，让DiT生成器以这些预测为条件，在每个去噪步骤重新计算，从而使条件信号适应当前的噪声状态。在类别条件ImageNet $256\times256$上的实验研究了生成器的条件、多嵌入预测的设计以及两个模型的扩展性。NEPA模型为每个采样步骤增加了一个第二网络；借助它，并结合REPA，我们的最终模型NEPA-DiT-XL在约三分之一的REPA训练计算量下达到了1.32的FID。 | |
| ScholarCatalyst：一个用于检索激发新研究论文的基准 | Sohyeon Kim | 2026-10-01 | 是什么让伟大的科学家伟大？即便人工智能系统开始在开放问题上取得进展，科学家在感知一个新问题需要哪些埋藏在不断增长的研究档案中的先前想法方面，仍远远领先于它们。为了研究这一技能，我们借助那些 firsthand 知道哪些早期工作推进了其已完成项目的研究人员，论文则作为指向其中想法的指针。利用我们使作者标注可扩展的自动化流程，我们通过让 207 篇近期计算机科学论文的 184 位主要作者标注哪些候选工作确实或本可以推进其项目，并附上详细理由，构建了 ScholarCatalyst。我们引入了一项带有作者提供判断的检索任务：给定一个初始研究问题，仅从项目开始时已有的文献中检索这些论文。Agentic search 并不比嵌入检索表现更好（0.42 对 0.48 Recall@20），尽管它把同一个检索器作为工具调用。即便是一个基于 Claude Fable 5.1 构建的智能体，可能在训练期间见过这些已完成的论文，也只达到 0.51 R@20。这些结果凸显了需要新的训练方法，使模型具备在广泛语料中搜索的专家直觉。我们将 ScholarCatalyst 设想为迈向科学智能体的一步，这些智能体能够接受一个半成形的想法，并指出它所需的先前研究。 | |
| SILSA：用于拓扑保持高分辨率3D生成的滑动窗口切片潜在表示 | Tianjiao Yu | 2026-10-01 | 高分辨率三维生成日益依赖体素隐变量和多阶段流程，即先预测活跃结构，再合成局部几何。尽管这种方法有效，但这种设计会将连续表面碎片化为大量局部 token，增加生成成本，并且常常削弱薄结构或高度连通形状的拓扑一致性。我们提出 SILSA，一种拓扑感知的三维生成框架，用紧凑的滑动窗口切片隐变量表示形状。SILSA 不生成昂贵的体素 token，而是沿三个规范轴使用一组固定的重叠切片，其中每个 token 概括一个局部深度窗口，以保持横截面连续性并支持单阶段整流流生成。Slice VAE 将有向表面样本编码为多轴切片隐变量，并用稀疏体积解码器重建它们，而 Volumetric Anchor Lattice 通过共享三维工作空间协调各方向切片流。为保持结构正确性，我们引入切片级拓扑监督，匹配持久性图并对齐相邻切片间的 Betti 转变。实验表明，SILSA 在提高结构保真度的同时大幅降低生成成本。与最强基线相比，SILSA 将 PSNR 提高 $8.7\%$，覆盖率提高 $5.96$ 个绝对点，Betti 误差降低 $9.2\%$，同时使用的 token 比次紧凑基线少 $70.0\%$，比稀疏或分层 tokenizer 少超过 $98\%$，有效减少训练内存 $40.4\%$，减少推理时间 $58.5\%$。定性结果进一步表明，薄结构、重复组件和长程连通性得到了更好的保持。 | |
| VISTA：交互世界中推理的视觉驾驭工具 | Qiushi Han | 2026-10-01 | 我们表明，多模态模型具备强大的推理能力，而一个合适的框架能够释放其在多样化交互环境中解决任务的潜力。我们提出 VISTA，一种视觉框架，为通用多模态模型赋予长时程视觉能力。VISTA 使模型能够通过视觉观察直接感知环境，并维护一种无损视觉记忆，以原始形式保存过去的观察。模型可以在推理时主动检索这些观察并重新组织其视觉输入。在 ARC-AGI-3 上，VISTA 将 Claude Opus 5.0 的相对人类行动效率得分从 40.68 提升至完美的 100.00，模型完成了全部 25 个公开游戏，所用行动次数比首次参与的人类玩家少 57.4%。VISTA 的简洁设计还使其能够以极少的适配自然扩展到多样化的视觉环境。在涵盖多种视觉游戏和谜题的另外三个基准测试中，它大幅优于使用相同底层模型并配备极简框架的基线方法。我们的结果凸显了 VISTA 作为通用视觉框架的潜力，可推动多模态智能体在复杂视觉环境中的发展。 |
bioRxiv
| 标题 | 作者 | 发布日期 | PDF链接 | 摘要 |
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| 持续调节小鼠皮质边缘区域表达VIP的神经元对焦虑相关回避行为、社交功能和联想性恐惧学习的影响 | Taylor, M. | 2026-10-02 | GABA能抑制性神经元在塑造网络动力学中发挥核心作用，因此，其功能障碍与多种精神疾病、神经发育障碍和神经系统疾病的病理生理学相关。在过去十年中，对表达血管活性肠多肽的抑制性神经元（VIP+神经元）的研究已将其定位为该回路的关键组成部分。特别是，VIP+神经元被提出在一个经典的去抑制回路基序中发挥作用，优先抑制其他中间神经元亚型，最终调节局部锥体神经元的增益和活动。然而，它们对精神病学相关的行为内表型的贡献仍未完全清楚，限制了我们将这些神经元作为治疗靶点的能力。在本研究中，我们系统评估了VIP+神经元对情感和社交行为的功能贡献。为此，我们使用化学遗传学方法来操纵核心皮质边缘区域中VIP+神经元的活动，包括内侧前额叶皮层（mPFC）、基底外侧杏仁核（BLA）和腹侧海马（vHPC）。在小鼠进行一系列行为任务时观察在这些区域中激活或抑制VIP+神经元的后果，这些任务评估焦虑相关的回避行为、社交兴趣和识别以及联想恐惧学习。虽然持续调节VIP+神经元在所评估的任何脑区中对焦虑相关或社交行为均无显著影响，但它在mPFC中特别产生了对联想恐惧学习的显著减少。这些发现表明，持续VIP+神经元调节的后果取决于解剖位置和行为情境。此外，它们将mPFC中的VIP+神经元确定为旨在调节恐惧相关回路的干预措施的潜在临床相关靶点。 | |
| 血清IgM将乙型肝炎亚病毒颗粒交联成超分子免疫复合物 | Liu, C. | 2026-10-02 | 乙型肝炎病毒（HBV）感染的细胞释放富含乙型肝炎表面抗原（HBsAg）的亚病毒颗粒（SVPs），其数量远远超过感染性病毒颗粒。SVPs结合抗HBsAg抗体（anti-HBs），包括中和抗体，但抗体捕获在人体血液中的物理产物尚未被表征。在此，我们使用冷冻电子断层扫描（cryo-ET）对一名重型急性乙型肝炎患者的HBsAg富集血清进行成像，观察到了完整的IgM-SVP免疫复合物的三维组装体。这些结合在较低颗粒密度下仍然存在，并通过空间随机化零模型得到验证。子断层平均和单颗粒冷冻电子显微镜（cryo-EM）鉴定出三种血清IgM Fc核心组装形式，即IgM-J-CD5L、IgM-J和IgM-J-SC，其cryo-EM图谱分辨率达到2.8埃。将这些Fc核心组装体映射到断层图像中，揭示了全长IgM通过多条Fab臂与单个SVPs结合，并将相邻颗粒桥接成含有多个IgM分子和SVPs的免疫复合物网络。因此，血清IgM利用多价Fab相互作用将富含HBsAg的SVPs交联成超分子免疫复合物。这一观察将SVP诱饵模型从被动抗体隔离扩展到更高阶的颗粒组织。 | |
| 致癌性ESR1融合形成染色质锚定的凝聚体，重塑核结构 | Gherghelas, A.-M. | 2026-10-02 | 雌激素受体（ESR1）融合是内分泌抵抗性乳腺癌的复发性驱动因素，但其作用机制仍知之甚少。在此，我们表明ESR1-e6融合蛋白，包括ESR1-DAB2、ESR1-SOX9和ESR1-YAP1，在多种细胞类型中组装成核凝聚体。序列分析揭示，这些融合将染色质靶向结构域与增加的内在无序性相结合，促进多价相互作用和相分离。活细胞成像、光漂白后荧光恢复以及机械扰动表明，凝聚体表现出液体样特性，但逐渐成熟为由染色质约束的稳定、黏弹性组装体。破坏DNA结合可消除凝聚体形成，表明染色质参与对其组装和组织至关重要。ESR1融合凝聚体定位于染色质耗竭区域，降低核硬度，并促进染色质解聚，与核结构的主动重塑一致。我们提出，ESR1融合利用相分离生成染色质锚定的组装体，重新组织核微环境，提供了一个物理框架，通过该框架ESR1融合可能支持持续的转录活性、内分泌抵抗和肿瘤进展。 | |
| Claudin依赖的克隆扩增将心外膜激活与再生命运获得相偶联 | Kagioglou, S. | 2026-10-02 | 心外膜激活是脊椎动物中对损伤的一种保守反应，但只有在具有再生能力的物种中，心外膜来源细胞（EPDCs）才能获得侵入损伤部位并促进心脏再生的能力。心外膜细胞在激活后如何建立再生能力，目前仍知之甚少。利用多色谱系追踪，我们发现蝾螈物种Pleurodeles waltl的心外膜细胞会经历一个短暂的克隆扩增阶段，这一阶段发生在EPDC在损伤部位积聚之前。从原本完整的紧密连接中去除对cCpE敏感的Claudins，会改变心外膜的组织结构和力学状态，损害克隆扩增，并降低心外膜细胞分层的能力。因此，EPDCs无法激活再生转录程序，也无法完成向损伤诱导的迁移性EPDCs的转变，而后者是塑造富含Tenascin-C的基质、支持损伤部位心肌细胞突出所必需的。总之，我们的研究结果表明，仅靠心外膜激活不足以实现再生，并确定了Claudin依赖的克隆扩增是一种将心外膜激活与获得再生性EPDC状态耦合起来的机制。 | |
| 使用秀丽隐杆线虫和小鼠对人类不育相关遗传变异进行功能建模 | El Tokhy, O. | 2026-10-02 | 不孕不育影响全球六分之一的夫妇，并具有显著的遗传因素。基因组测序工作已鉴定出越来越多的潜在致病变异，包括在保守的减数分裂基因中。然而，缺乏功能验证仍然是确定变异致病性和临床诊断的主要障碍。在此，我们建立了一个实验流程，将秀丽隐杆线虫和小鼠体内模型与计算机蛋白质结构预测相结合，以功能验证潜在致病性的不孕不育相关变异。利用CRISPR-Cas9，我们构建了MSH4中一个纯合错义变异（P638L）的线虫和小鼠模型，MSH4是一种对减数分裂重组至关重要的错配修复蛋白，该变异在一名非梗阻性无精子症（NOA）患者中被鉴定出。纯合msh-4P546L线虫表现出严重的减数分裂缺陷，包括交叉缺失、DNA损伤积累和交叉标记物丢失。在纯合Msh4P660L/P660L小鼠的精母细胞中观察到类似的缺陷，而Msh4P660L/P660L卵巢缺乏含卵母细胞的卵泡，表明该变异导致两性不育。总之，这些发现支持一种模型，即MSH4 P638L替换破坏了早期重组事件向交叉的转化，导致男性NOA和女性原发性卵巢功能不全。进一步对人类MSH4遗传变异（仅在杂合状态发现的G649R或也在纯合状态发现的Y589C）进行线虫建模，证明了线虫模型预测人群中减数分裂蛋白错义变异致病性的潜力。我们提出，这种整合的线虫-小鼠流程为加速不孕不育的遗传诊断和指导受影响个体的临床管理提供了一个强大的框架。 | |
| 足细胞中的蛋白质稳态：货物受体Surf4与IV型胶原蛋白运输的作用 | Cybulsky, A. V. | 2026-10-02 | 足细胞/肾小球上皮细胞（GECs）内质网（ER）中的蛋白质错误折叠会诱导内质网应激，并促进肾小球疾病的发病机制。IRE1的激活以及随之而来的未折叠蛋白反应（UPR）和自噬维持了蛋白质稳态。本研究探讨了Surf4和IV型胶原α5链（COL4A5）转运在足细胞蛋白质稳态中的作用。与足细胞IRE1敲除的实验性局灶性节段性肾小球硬化（FSGS）小鼠和对照小鼠相比，IRE1完整的实验性FSGS小鼠的肾小球Surf4蛋白表达增加。与健康对照相比，人FSGS和膜性肾病中肾小球Surf4基因表达更高。在培养的GECs中，IRE1完整（对照）GECs的基础Surf4表达高于IRE1敲除GECs，尽管内质网应激（衣霉素处理）虽激活了UPR但并未增加Surf4。衣霉素以IRE1依赖的方式增强自噬（LC3-II），且Surf4定位于自噬体的量增加。在GECs中，衣霉素增加了内源性COL4A5或外源性表达的COL4A5-野生型（WT）与Surf4在自噬体中的量和共定位。与COL4A5-WT相比，人COL4A5-C1567R突变体（错误折叠）在自噬体中与Surf4的基础共定位增强；衣霉素处理后共定位与COL4A5-WT相似。COL4A5-C1567R的降解比COL4A5-WT更迅速，且与衣霉素存在下COL4A5-WT的降解相当。因此，在内质网应激期间，部分Surf4和COL4A5从分泌途径被重定向至自噬。Surf4可能有助于将错误折叠的内质网货物（如COL4A5）递送至自噬体进行降解，从而维持足细胞的蛋白质稳态。 | |
| RasGRP1促进高效肠道簇细胞分化 | Shechtman, L. A. | 2026-10-02 | 肠道干细胞和祖细胞通过平衡增殖与谱系定向来维持上皮稳态并适应环境挑战。簇细胞是一种罕见的化学感受谱系，在蠕虫感染期间响应细胞因子IL-13而迅速扩增，但上皮祖细胞状态如何影响这一反应仍不完全清楚。利用遗传小鼠模型、肠道类器官和单细胞方法，我们鉴定出Ras鸟嘌呤核苷酸交换因子RasGRP1是高效簇细胞分化的上皮内在促进因子。Rasgrp1表达于不同于Lgr5阳性干细胞的罕见隐窝上皮细胞中。一旦细胞进入簇细胞分化轨迹，Rasgrp1缺失对簇细胞成熟影响甚微，包括Pou2f3簇细胞转录因子的表达。相反，RasGRP1作用于祖细胞阶段，在此抑制EGFR驱动的增殖并支持一种转录异质性的增殖过渡状态，其中包括一部分表达Pou2f3的细胞，而该状态在Rasgrp1缺失后大部分丧失。与这一模型一致，EGFR抑制可恢复Rasgrp1缺陷类器官中的簇细胞数量，并与IL-13协同增强簇细胞分化。Rasgrp1缺陷小鼠表现出簇细胞增生延迟和蠕虫清除效率低下。相反，上皮组成性RasGRP1过表达，脱离其内源性调控，驱动自发性簇细胞增生并加速寄生虫清除，但改变了肠道上皮谱系的平衡。总之，我们的发现鉴定出RasGRP1是一个细胞内在调节因子，它抑制祖细胞增殖并促进对IL-13的响应性，从而将生长因子信号传导、细胞周期控制和免疫驱动的上皮谱系特化耦合在一起。 | |
| 创建高分辨率、持续可进化的谱系追踪器 | Delgado, R. N. | 2026-10-02 | 细胞多样性是许多组织正常功能所必需的，包括具有约130种细胞类型的视网膜。1-3此前的谱系研究表明，视网膜祖细胞（RPCs）通过偏倚性细胞分裂产生细胞多样性。4-9然而，每个祖细胞对多样性的贡献程度，以及支配祖细胞群体谱系的总体规则，尚不清楚。虽然经典的谱系追踪方法，包括逆转录病毒标记4,6,10、染料注射11,12和延时显微成像13,14，曾被用于获得关于视网膜谱系的基础性认识，但它们无法用于大规模探究多代谱系。在此，我们描述了一种可进化的谱系追踪工具的创建，名为“SCRIBBLE”，即用于基于迭代条形码的谱系进化的顺序组合记录器。SCRIBBLE利用先导编辑器迭代编辑条形码序列，同时保留克隆相关子代产生顺序的信息。通过一系列理性设计的高通量筛选和设计优化，我们鉴定出能够支持高水平条形码编辑和信息含量的新序列。在胚胎小鼠视网膜中对SCRIBBLE的评估重现了视网膜发育中已知的谱系，表明SCRIBBLE能够在复杂组织中进行高分辨率谱系追踪。 | |
| BMP6协调真皮乳头细胞和上皮细胞状态以促进毛囊工程与再生 | Siegfried, L. G. | 2026-10-02 | 人类毛囊工程受到培养扩增的真皮乳头（DP）成纤维细胞诱导能力快速丧失的阻碍。本研究表明，骨形态发生蛋白6（BMP6）可维持并恢复DP相关特征，同时通过限制角质形成细胞（KC）增殖并诱导毛囊相关标志物表达来促进毛囊上皮分化。人类毛囊转录组学进一步将BMP活性与DP身份和毛囊上皮分化联系起来。小鼠遗传学研究表明，Sox2阳性DP细胞中的BMP6参与正常生长期的启动、进展和维持。在KC-DP类器官中进行的功能获得和功能缺失研究表明，BMP6促进上皮-间充质组织化及空间模式化的毛囊结构。在体内，局部应用BMP6促进生长期启动，而BMP6过表达可恢复晚期传代人类DP成纤维细胞的毛囊生成能力。总之，这些发现确定BMP6是一种区室依赖性调控因子，可增强人类DP能力并促进上皮分化，从而支持再生性毛囊形成及利用培养扩增DP细胞进行的工程化构建。 | |
| 群体几何复杂性预测珊瑚光合共生体属的共现 | Tomkies, A. M. | 2026-10-02 | 热带造礁珊瑚与甲藻（共生藻科）之间的内共生关系支撑着珊瑚礁生态系统的健康运转。尽管不同空间尺度（如生物区、礁带和深度）上的优势宿主-共生体配对存在差异，珊瑚通常与多种共生体相关联。在多种共生体共同出现的地方，其局域尺度的生态学了解甚少。此外，尽管珊瑚形态可塑性为内共生创造了结构复杂的三维空间栖息地，但宿主几何形态在促进共生体共存中的作用完全未被探索。本研究将ITS2基因区域的高通量测序与数字三维摄影测量相结合，以评估珊瑚结构栖息地内共生体的分布，并确定宿主形态对共生体群落组成的影响。沿垂直梯度（珊瑚顶端至基部）对来自库克群岛拉罗汤加的50个Hydnophora microconos群体进行了共生体组成表征。我们鉴定出Durusdinium属和Cladocopium属占优势，在60%的珊瑚群体中观察到属间共存。两个Cladocopium谱系（C3f和C3k）的共存通过与质体微环psbA非编码区（psbAncr）的一致性得到验证。珊瑚群体的数字三维重建的几何定量分析揭示，单一共生体分类单元的群体在形态上具有独特性，而多共生体群体则表现出更广泛的形态范围。在鉴定到Cladocopium-Durusdinium共存的地方，表面朝向表明Durusdinium的流行率向珊瑚群体基部增加，对应于模拟下行光遮挡最高的区域。总体而言，这些发现表明珊瑚结构异质性支持共生藻科多样性，并凸显了解析微栖息地水平变异以理解共生体共存的价值。 |
medRxiv
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| 社区环境中的跨专业跌倒预防：基于社会生态视角的老年人观点 | Lawton, A. | 2026-10-02 | 目标：社区居住老年人的跌倒是全球公共卫生问题。尽管跌倒预防照护依赖于医学与相关健康专业人员之间的协作，但老年人对跨专业照护的经历与看法仍未被充分探索。因此，本研究探讨了初级跌倒预防照护的观点与经历，以识别实践中正在提供何种照护、哪些预防机会可能被错过，以及老年人更希望如何提供跌倒预防照护。设计：采用务实取向的定性探索性研究，并使用焦点小组进行数据收集。数据采用反思性主题分析进行分析，主题通过迭代方式形成，随后通过社会生态模型的视角进行解释，以构建一个由消费者知情的社会生态框架，用于社区跌倒预防照护。地点：澳大利亚三个大都市中心（墨尔本、阿德莱德、布里斯班）和两个区域中心（伍登德、沃加沃加）。参与者：36名老年人参加了五个焦点小组。结果：识别出四个主题：对相关健康与跌倒预防的了解、照护可及性、照护协调，以及何时及如何提供照护。每个主题都反映了社会生态各层面之间相互作用的影 响，表明老年人参与跌倒预防的复杂性。结论：尽管对预防性照护有强烈支持，但参与者的经历往往是消费者驱动、反应性和碎片化的。对跌倒和相关健康的了解有限、可及路径不清晰以及照护协调不足，并受到组织和政策背景的影响，被确定为关键障碍。需要进行系统层面的改革，将跌倒预防和相关健康纳入常规照护，并协调资金、协调机制和公共卫生策略，以提供公平、可持续的预防。 | |
| 通过将多语言多模态机器学习应用于连贯言语，区分加泰罗尼亚语-西班牙语双语者中的非流利/语法缺失型和logopenic型原发性进行性失语 | Pugalenthi, L. S. | 2026-10-02 | 背景 原发性进行性失语症（PPA）的非流利/语法缺失型（nfv）和少词型（lv）变异通过不同的潜在神经认知机制破坏言语流利性。鉴别诊断目前需要数小时的认知语言测试，由于双语服务提供者短缺以及缺乏成熟的评估方法，双语患者还面临额外障碍。在英语使用者中，一种有前景的自动化方法是通过从连贯言语中提取言语时间测量和语言特征，作为机器学习（ML）分类算法的输入，以区分nfvPPA和lvPPA。据我们所知，该方法尚未在双语背景下得到评估。方法 要求34名加泰罗尼亚语-西班牙语同时双语患者（lv = 24，nfv = 10）用其优势语言和非优势语言描述一幅图片（西方失语症成套测验野餐场景）。从参与者录制的回答中，我们提取了四个特征集：言语时间测量，使用PRAAT提取；词级参数，从语料库中提取；语言特征，使用自然语言处理工具SpaCy和CLAN提取；图像-文本一致性得分，使用视觉-语言编码器Multilingual-CLIP提取。每个特征集被输入分类算法，以在参与者的非优势语言和优势语言样本中区分nfv与lv。然后，我们将每个特征集的分类器组合成一个集成模型。我们使用McNemar检验来确定非优势语言和优势语言回答之间分类性能差异的统计显著性。结果 表现最佳的分类器在非优势语言和优势语言中分别达到93%（词级参数）和92%（集成）的F1宏平均得分。对于所有特征集和集成模型，非优势语言和优势语言之间的分类性能没有显著差异。集成建模在任一语言中均未显著改善分类性能。结论 利用多语言多模态机器学习的最新进展，我们使用一种 largely 自动化、时间高效（1-2分钟）且具有生态效度的基于连贯言语的方法，准确区分了患有nfvPPA和lvPPA的加泰罗尼亚语-西班牙语双语个体。未来方向包括在按PPA亚型平衡的更大数据集上评估该方法，并使用连贯言语的自动转录。我们的研究代表着朝着解决当前非英语双语说话者在PPA鉴别诊断中面临的不公平现象迈出了一步。试验注册 临床试验NCT05741853的数据被回顾性分析。 | |
| 罕见种系变异与胸膜间皮瘤遗传易感性：超越DNA修复 | Herman, E. J. | 2026-10-02 | 少数接触石棉的个体会发生胸膜间皮瘤（PM），提示遗传因素的作用。我们对127名发生PM的EPIC参与者及对照者的血液进行了胚系全外显子组测序。在193个癌症相关基因中评估了罕见致病/可能致病性变异，并评估其与PM风险和总生存期的关联。使用SKAT-O和Firth逻辑回归进行了全外显子组基于基因的罕见变异聚合分析。将PM多基因风险评分（PRS）与PTV状态和石棉暴露进行整合。蛋白质截短变异（PTV）在病例中富集，并与PM风险增加相关（OR=3.5，95% CI 1.3-11.2，p值=0.01）。在调整诊断时年龄和性别后，PTV携带者生存期改善且死亡率较低（HR=0.54，95% CI 0.32-0.92，p值=0.023）。PTV携带者的PRS值较低，在低石棉暴露个体中，其与PM风险增加相关（OR=5.75，95% CI 1.09-58.2，p值=0.023）。基于基因的分析识别出四个新位点。罕见变异和多基因背景可能共同影响PM风险，但需要在更大队列中验证。 | |
| 多模型大语言模型对品管圈方法学质量的评估：一项设计锚定信度研究 | LIn, H. | 2026-10-02 | 背景：质量控制圈（QCC）报告通常以定性方式评审，但评审工作量和评审者间差异使大规模评估困难。我们评估了多个大语言模型（LLM）能否在一个设计锚定基准上可靠地对QCC方法学质量进行评分。目的：估计QCC质量评分的模型间信度，并评估其与设计锚定的一致性，以及与一小部分公开PMC QCC报告的描述性可比性。方法：对30份合成QCC报告和8份公开PMC QCC报告，由四个主要LLM评估者（GPT、Gemini、Grok、DeepSeek）和一个敏感性评估者（Claude）进行评估；Claude被排除在主要评估组之外，因为合成病例由同一家族模型生成。评估者仅接收报告文本；陷阱清单和设计锚定分数被隐藏，并通过程序化方式验证其缺失。每个病例在八个QCC质量维度上评分，每个评估者运行三次，以中位数汇总，并在主要评估组中估计ICC(A,1)。还考察了锚定校准、在评分前固定的映射下从评估者结构化缺陷输出中检测陷阱、敏感性分析，以及合成报告与PMC报告的描述性比较。结果：主要k=4评估组的模型间信度良好：在来自全部30个病例的239个合并病例-维度行上，ICC(A,1) = 0.843（95% CI 0.812至0.870；病例层面bootstrap 0.782至0.874）；各维度估计范围为0.747至0.901。预先指定的包含Claude的k=5分析得到0.833，留一法估计范围为0.835至0.857，最初指定的分数解析器得到0.854。在52个受陷阱影响的病例-维度单元格上，主要评估组共识在设计锚定的1分以内有50个（96.2%），平均绝对误差为0.54，完全一致率为34.6%；51.5%的主要评估组单次运行分数等于锚定分数。87%的评估者运行和94%的（陷阱、评估者）对输出了预期类别的缺陷，而预先指定的关键词检测器分别为55%和68%；由于某些类别无论病例如何都以高基础率输出，这些是上限。所有八个维度均满足描述性合成报告与PMC报告的边际；合成病例倾向于得分更高，仅在行动一致性上显著更高。结论：多模型LLM对QCC方法学质量的评分实现了良好的模型间信度，并与合成锚定分数方向一致，植入的弱点在结构化缺陷输出中被识别的频率远高于关键词匹配。基准可行性已确立；在临床QCC报告中进行专家标注验证是计划的下一步。 | |
| 肺部和肺外结核的分解动态模型用于疫苗和加强针接种方案评估：以印度VPM1002为案例研究 | Revathy, M. | 2026-10-02 | 摘要 引言 印度肺外结核（EPTB）发病率上升，病死率高于肺结核（PTB）。VPM1002的III期试验未达到主要复合终点，但次要终点显示更强的EPTB信号（疫苗效力42.3%，95% CI -9.1至69.4）。我们未发现已发表的模型能够按疾病类型、营养和社会经济状况以及剂量事件，在动态基线基础上解析结核病。 方法 我们构建了一个确定性模型，包含1，152个人群分区（按年龄、HIV状态、体质指数和社会经济状况分为72层），并校准至WHO印度2015-2024年发病率和死亡率。通过对试验符合方案集和改良意向性治疗估计进行贝叶斯证据合成，分别得出PTB和EPTB效力后验分布，并通过1，000次蒙特卡洛迭代传播。假设保护期为3年或10年，按10年间隔建模三剂接种。经济学分析采用社会视角和卫生系统视角，贴现率为3%。 结果 后验中位效力对EPTB（42.9%，95%可信区间[CrI] -5.6至69.1）高于PTB（14.0%，-19.0至37.9）。在10年保护期下，每1，000，000名目标人群接种三剂可避免5，218例病例（95%不确定性区间153-10，157）、682例死亡（24-1，255）和9，463个伤残调整生命年（DALYs；328-17，404）；在3年保护期下，可避免1，961例病例和3，708个DALYs。EPTB约占避免死亡和DALYs的三分之二，但约占避免病例的一半。在10年保护期下，第一次加强针额外避免46%的病例和34%的DALYs，增量效益成本比为19.1（初始剂量为20.7）；第二次加强针额外避免8%的病例和4.5%的DALYs，增量效益成本比为6.8。每避免一个DALY的增量成本效果比中位数分别为329美元（10年）和832美元（3年）。 结论 复合终点模型无法显示这种分离。十年后接种加强针的经济效率几乎相当，但避免的疾病更少。这是一个青少年和成人加强针规划，而不是替代婴儿BCG。 | |
| 基于药物的绩效测量在评估门诊心脏病学临床医生中的可靠性和准确性 | Chow, C. | 2026-10-02 | 背景：多种绩效指标被用于评估常见心血管疾病的管理，如冠状动脉疾病（CAD）、射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）和心房颤动（AF）。尽管缺乏可靠性和准确性的证据，这些指标有时仍被用于评估个体临床医生。我们使用全国退伍军人事务部（VA）数据来检验基于药物的绩效指标，以评估门诊心脏病学诊疗中临床医生的表现。方法：这项回顾性研究考察了2017至2023年VA心脏病学临床医生/退伍军人配对数据，以评估针对CAD、HFrEF或伴有高卒中风险的AF的10项基于药物的绩效指标。每项绩效指标的达成定义为在每次符合条件的患者就诊中开具了有指征药物的有效处方，并在临床医生层面进行汇总。可靠性采用beta-二项方法计算。使用贝叶斯因果模型评估病例复杂性对绩效指标达成的影响。最后，我们对一部分病例（n=952）进行了同行评审，以评估三项代表性绩效指标的准确性。结果：在456,071次独特的心脏病学就诊中，312,331次涉及CAD，224,599次涉及HFrEF，178,678次涉及AF。这些患者由1,043名心脏病学临床医生诊治。绩效指标达成率的中位数范围为0.23（HFrEF使用SGLT2i）至0.99（HFrEF使用β受体阻滞剂）。指标可靠性范围为0.63至0.90。病例复杂性未显著影响绩效指标的达成。以同行评审作为金标准，准确性为差至中等（平衡准确度0.51-0.73），且相对于同行评审，这些指标低估了表现。结论：针对CAD、HFrEF和AF的10项基于药物的绩效指标可利用电子健康记录数据高效测量，且大多数指标具有足够的可靠性，可支持临床医生基准比较和潜在诊疗差距的识别。然而，与同行评审相比准确性欠佳，表明这些指标可能不足以作为临床医生质量的独立评估依据。 | |
| 探索模型信息精准给药中用于模型平均的集成选择：一项他克莫司案例研究扩展至头孢吡肟和英夫利西单抗 | Baroudi, S. | 2026-10-02 | 模型平均结合多个群体药代动力学模型的预测以支持模型引导的精准给药，但如何选择集成模型仍未得到探索。以他克莫司为案例，我们首先在37名肾移植和肝移植受者中评估了27个模型的所有可能集成，这些受者在第1次和第5次就诊时具有完整药代动力学剖面，在第2、3和4次就诊时具有谷浓度。模型按个体目标函数值加权。第5次就诊曲线下面积的预测性能通过从第5次就诊谷浓度或从第1至4次就诊观察估计的个体参数进行评估。然后，将基于相关性和外部评估分数先验选择的七个集成或先前确定的最佳性能集成，在从单次谷浓度到密集采样的十组观察中进行比较。每个集成规模的平均不精确度在超过3-4个模型后达到平台期。最佳集成取决于观察集，在第5次就诊谷浓度下包含三个模型，在第1至4次就诊观察下包含七个或八个模型。在所有观察集中，基于第5次就诊谷浓度优化的集成最为精确，基于分数的集成始终保持精确，而基于第1至4次就诊优化的集成泛化能力较差。仅在第5次就诊时的有限采样策略使所有集成的不精确度保持在20%以下。平台效应可推广至英夫利昔单抗和头孢吡肟。集成组成比集成规模更重要。模型平均应依赖精心选择的集成，而非所有可用模型。 | |
| 成人报告抑郁症状的频闪灯光刺激：安全性、耐受性、可行性以及分阶段早期研究中的活性对照开发 | Nacker, D. | 2026-10-02 | 频闪灯光刺激（SLS）是一种候选的非药物干预手段，可诱发短暂的视觉和情感体验，在抑郁症中具有潜在应用价值。在疗效测试之前，临床开发需要安全性、耐受性和可行性数据。我们报告了一项在报告抑郁症状的成人中开展的分阶段、单中心项目。研究1测试了11组SLS参数集的安全性和耐受性。研究2评估了活性对照是否在保留会话背景的同时减少主观视觉效应。研究3将84名参与者随机分配至每周四次、每次31分钟、有监督的频闪强调或冲洗强调SLS会话。在研究1中，分析了31名参与者；未发生严重不良反应，平均不适感较低（0.49/10），最高的会话层面80%置信上限为1.13/10，远低于预设阈值。研究2支持健康成人中两种SLS配置在参与者内的体验分离。在研究3中，70/84名随机参与者（83.3%）可获得终点数据：39/42名分配至频闪强调，31/42名分配至冲洗强调。不适感仍然较低，未发生可归因于SLS的严重不良事件。两种配置在研究3的目标样本中均产生了视觉现象学，而研究2中观察到的现象学分离在研究3的组间未能重现。该比较估计的是两种活性SLS配置之间的差异，而非SLS与无刺激之间的差异。探索性抑郁症状估计不精确，受终点数据可获得性差异的限制，应作为终点选择和后续试验设计的参考，而非疗效依据。总体而言，该项目支持对有监督SLS进行进一步对照评估，同时将体验分离、保留率、掩蔽和终点选择确定为下一项试验的优先事项。 | |
| 抗生素耐药性的全球动态：大肠杆菌中地方性耐药和新发耐药传播的建模研究 | Rahbe, E. | 2026-10-02 | 抗生素耐药性（ABR）是一个全球性威胁，但其动态在不同国家之间差异显著。这种异质性的驱动因素仍不清楚，限制了减缓多重耐药克隆出现和全球传播的努力。我们开发了一个机制建模框架，用于分析全球产超广谱β-内酰胺酶大肠杆菌（ESBL-EC）的动态，并考虑了抗生素消费和国际流动因素。该模型以39个国家（2006-2019年）的数据进行校准，用于探索潜在新发多重耐药克隆的全球传播，例如耐碳青霉烯类大肠杆菌（CR-EC）。模型估计了国家内部传播速率的异质性，以及抗生素使用下ABR获得风险的超额值为9.83（95%可信区间：9.78-9.89）。对潜在CR-EC传播的模拟表明，流动模式驱动早期耐药动态，而长期动态主要由国家内部传播和抗生素使用预测。我们的研究结果表明，在国家层面防止引入是减缓新发威胁的关键，但减少国家内部传播和选择压力是避免固定化的根本。 | |
| 运动强度与久坐行为对新发帕金森病患者VO2max变化的交互作用：帕金森病运动研究（SPARX）2期随机临床试验 | Pae, B. J. | 2026-10-02 | 背景 帕金森病（PD）与久坐时间增加和心肺适能下降相关，使运动成为疾病管理的重要组成部分。尽管运动可改善心肺适能，但PD患者对运动的反应差异很大。久坐时间可能促成这种变异性，但久坐时间是否会改变对干预的反应以及干预内不同运动强度的反应尚不清楚。我们研究了久坐时间是否与6个月中等强度或高强度有氧运动对PD患者最大摄氧量（VO2max）的影响存在交互作用。方法 本二次分析使用了SPARX 2期随机临床试验的数据，包括128名新发PD患者，随机分配至高强度或中等强度跑台运动，或常规护理，持续6个月。通过使用对应于带交互项的协方差分析（ANCOVA）模型的线性回归模型，评估随机分组与随机化后6个月平均久坐时间之间的交互作用与6个月VO2max变化的关系。结果 与常规护理相比，中等强度组中运动强度与久坐行为对6个月VO2max变化的交互作用不显著（{beta}：-1.78，95% CI：-3.76至0.20，p值：0.08），尽管仅限于完成者的敏感性分析显示存在显著交互作用，其中6个月平均久坐时间每增加10%，与常规护理相比，中等强度组的VO2max变化减少2.51 mL/kg/min（{beta}：-2.51，95% CI：-4.53至-0.48，p值：0.02）。与常规护理相比，高强度组中运动强度与久坐行为对6个月VO2max变化的交互作用不显著（{beta}：-1.46，95% CI：-4.74至1.83，p值：0.38）。敏感性分析显示类似结果。结论 这些产生假设的初步发现表明，久坐时间可能改变参与中等强度有氧运动个体对运动的反应。未来需要足够把握度的随机对照试验来证实这些发现，并确定在为PD患者制定运动处方时是否应考虑久坐行为。 |